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ERK1/2 Phosphorylation of FHOD Connects Signaling and Nuclear Positioning Alternations in Cardiac Laminopathy.
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1016/j.devcel.2019.10.023 Susumu Antoku 1 , Wei Wu 2 , Leroy C Joseph 3 , John P Morrow 3 , Howard J Worman 2 , Gregg G Gundersen 1
Developmental Cell ( IF 10.7 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1016/j.devcel.2019.10.023 Susumu Antoku 1 , Wei Wu 2 , Leroy C Joseph 3 , John P Morrow 3 , Howard J Worman 2 , Gregg G Gundersen 1
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Mutations in the lamin A/C gene (LMNA) cause cardiomyopathy and also disrupt nuclear positioning in fibroblasts. LMNA mutations causing cardiomyopathy elevate ERK1/2 activity in the heart, and inhibition of the ERK1/2 kinase activity ameliorates pathology, but the downstream effectors remain largely unknown. We now show that cardiomyocytes from mice with an Lmna mutation and elevated cardiac ERK1/2 activity have altered nuclear positioning. In fibroblasts, ERK1/2 activation negatively regulated nuclear movement by phosphorylating S498 of FHOD1. Expression of an unphosphorylatable FHOD1 variant rescued the nuclear movement defect in fibroblasts expressing a cardiomyopathy-causing lamin A mutant. In hearts of mice with LMNA mutation-induced cardiomyopathy, ERK1/2 mediated phosphorylation of FHOD3, an isoform highly expressed in cardiac tissue. Phosphorylation of FHOD1 and FHOD3 inhibited their actin bundling activity. These results show that phosphorylation of FHOD proteins by ERK1/2 is a critical switch for nuclear positioning and may play a role in the pathogenesis of cardiomyopathy caused by LMNA mutations.
中文翻译：
FHOD的ERK1 / 2磷酸化连接了心脏椎板病中的信号传导和核位置改变。
核纤层蛋白A / C基因（LMNA）中的突变会引起心肌病，并破坏成纤维细胞中的核定位。引起心肌病的LMNA突变可升高心脏中的ERK1 / 2活性，而对ERK1 / 2激酶活性的抑制可改善病理，但下游效应子仍然未知。我们现在显示，来自具有Lmna突变和升高的心脏ERK1 / 2活性的小鼠心肌细胞已经改变了核的定位。在成纤维细胞中，ERK1 / 2激活通过磷酸化FHOD1的S498负调控核运动。不可磷酸化的FHOD1变体的表达挽救了表达引起心肌病的lamin A突变体的成纤维细胞中的核运动缺陷。在患有LMNA突变引起的心肌病的小鼠心脏中，ERK1 / 2介导了FHOD3的磷酸化，FHOD3是在心脏组织中高度表达的同种型。FHOD1和FHOD3的磷酸化抑制了它们的肌动蛋白束缚活性。这些结果表明，ERK1 / 2使FHOD蛋白磷酸化是核定位的关键开关，可能在由LMNA突变引起的心肌病的发病机理中起作用。
更新日期：2019-12-02
中文翻译：
FHOD的ERK1 / 2磷酸化连接了心脏椎板病中的信号传导和核位置改变。
核纤层蛋白A / C基因（LMNA）中的突变会引起心肌病，并破坏成纤维细胞中的核定位。引起心肌病的LMNA突变可升高心脏中的ERK1 / 2活性，而对ERK1 / 2激酶活性的抑制可改善病理，但下游效应子仍然未知。我们现在显示，来自具有Lmna突变和升高的心脏ERK1 / 2活性的小鼠心肌细胞已经改变了核的定位。在成纤维细胞中，ERK1 / 2激活通过磷酸化FHOD1的S498负调控核运动。不可磷酸化的FHOD1变体的表达挽救了表达引起心肌病的lamin A突变体的成纤维细胞中的核运动缺陷。在患有LMNA突变引起的心肌病的小鼠心脏中，ERK1 / 2介导了FHOD3的磷酸化，FHOD3是在心脏组织中高度表达的同种型。FHOD1和FHOD3的磷酸化抑制了它们的肌动蛋白束缚活性。这些结果表明，ERK1 / 2使FHOD蛋白磷酸化是核定位的关键开关，可能在由LMNA突变引起的心肌病的发病机理中起作用。
京公网安备 11010802027423号