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Targeting the interaction of AIMP2-DX2 with HSP70 suppresses cancer development.
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1038/s41589-019-0415-2 Semi Lim 1 , Hye Young Cho 2 , Dae Gyu Kim 1 , Younah Roh 1 , Se-Young Son 2 , Ameeq Ul Mushtaq 2 , Minkyoung Kim 3 , Deepak Bhattarai 3 , Aneesh Sivaraman 3 , Youngjin Lee 4 , Jihye Lee 1 , Won Suk Yang 1 , Hoi Kyoung Kim 1 , Myung Hee Kim 4 , Kyeong Lee 3 , Young Ho Jeon 2 , Sunghoon Kim 1, 5
Nature Chemical Biology ( IF 12.9 ) Pub Date : 2019-12-02 , DOI: 10.1038/s41589-019-0415-2 Semi Lim 1 , Hye Young Cho 2 , Dae Gyu Kim 1 , Younah Roh 1 , Se-Young Son 2 , Ameeq Ul Mushtaq 2 , Minkyoung Kim 3 , Deepak Bhattarai 3 , Aneesh Sivaraman 3 , Youngjin Lee 4 , Jihye Lee 1 , Won Suk Yang 1 , Hoi Kyoung Kim 1 , Myung Hee Kim 4 , Kyeong Lee 3 , Young Ho Jeon 2 , Sunghoon Kim 1, 5
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A tumorigenic factor, AIMP2 lacking exon 2 (AIMP2-DX2), is often upregulated in many cancers. However, how its cellular level is determined is not understood. Here, we report heat-shock protein HSP70 as a critical determinant for the level of AIMP2-DX2. Interaction of the two factors was identified by interactome analysis and structurally determined by X-ray crystallography and NMR analyses. HSP70 recognizes the amino (N)-terminal flexible region, as well as the glutathione S-transferase domain of AIMP2-DX2, via its substrate-binding domain, thus blocking the Siah1-dependent ubiquitination of AIMP2-DX2. AIMP2-DX2-induced cell transformation and cancer progression in vivo was further augmented by HSP70. A positive correlation between HSP70 and AIMP2-DX2 levels was shown in various lung cancer cell lines and patient tissues. Chemical intervention in the AIMP2-DX2-HSP70 interaction suppressed cancer cell growth in vitro and in vivo. Thus, this work demonstrates the importance of the interaction between AIMP2-DX2 and HSP70 on tumor progression and its therapeutic potential against cancer.
中文翻译：
靶向 AIMP2-DX2 与 HSP70 的相互作用可抑制癌症的发展。
一种致瘤因子，即缺乏外显子 2 的 AIMP2 (AIMP2-DX2)，通常在许多癌症中上调。然而，如何确定其细胞水平尚不清楚。在这里，我们报告热休克蛋白 HSP70 作为 AIMP2-DX2 水平的关键决定因素。这两个因素的相互作用通过相互作用组分析确定，并通过 X 射线晶体学和 NMR 分析在结构上确定。HSP70 通过其底物结合域识别氨基 (N) 末端柔性区域以及 AIMP2-DX2 的谷胱甘肽 S-转移酶域，从而阻断 AIMP2-DX2 的 Siah1 依赖性泛素化。HSP70 进一步增强了 AIMP2-DX2 诱导的体内细胞转化和癌症进展。在各种肺癌细胞系和患者组织中，HSP70 和 AIMP2-DX2 水平呈正相关。AIMP2-DX2-HSP70 相互作用中的化学干预抑制了体外和体内癌细胞的生长。因此，这项工作证明了 AIMP2-DX2 和 HSP70 之间的相互作用对肿瘤进展及其对癌症的治疗潜力的重要性。
更新日期：2019-12-02
中文翻译：
靶向 AIMP2-DX2 与 HSP70 的相互作用可抑制癌症的发展。
一种致瘤因子，即缺乏外显子 2 的 AIMP2 (AIMP2-DX2)，通常在许多癌症中上调。然而，如何确定其细胞水平尚不清楚。在这里，我们报告热休克蛋白 HSP70 作为 AIMP2-DX2 水平的关键决定因素。这两个因素的相互作用通过相互作用组分析确定，并通过 X 射线晶体学和 NMR 分析在结构上确定。HSP70 通过其底物结合域识别氨基 (N) 末端柔性区域以及 AIMP2-DX2 的谷胱甘肽 S-转移酶域，从而阻断 AIMP2-DX2 的 Siah1 依赖性泛素化。HSP70 进一步增强了 AIMP2-DX2 诱导的体内细胞转化和癌症进展。在各种肺癌细胞系和患者组织中，HSP70 和 AIMP2-DX2 水平呈正相关。AIMP2-DX2-HSP70 相互作用中的化学干预抑制了体外和体内癌细胞的生长。因此，这项工作证明了 AIMP2-DX2 和 HSP70 之间的相互作用对肿瘤进展及其对癌症的治疗潜力的重要性。
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