Tau protein, characterized as "natively unfolded", is involved in microtubule assembly/stabilization in physiological conditions. Under pathological conditions, Tau dysfunction leads to its accumulation of insoluble toxic amyloid aggregates and thought to be involved in the degeneration and neuronal death associated with neurodegenerative diseases. Trazodone (TRZ), a triazolopyridine derivative, is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) which increases serotonin levels in synaptic cleft and potentiating serotonin activity, with antidepressant and sedative properties. This drug is more effective and tolerable than other therapeutic agents. In this study, the 1N4R isoform of Tau protein was purified and the effect of TRZ on the protein fibrillation was investigated using multi-spectroscopic techniques as well as computational methods. The results showed that TRZ is not only able to affect formation of Tau amyloid fibrils in vitro but also attenuates Tau oligomerization within SH-SY5Y cell line resulting in more cells surviving. Moreover, membrane disrupting activity of Tau aggregates decreased upon TRZ treatment. The binding forces involved in TRZ-Tau interaction were also explored using both experimental as well as theoretical docking/molecular dynamics approaches. The results of the current work may open new insights for applying therapeutic potential of TRZ against Alzheimer's disease.

中文翻译：

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抗抑郁药；曲唑酮抑制Tau淀粉样蛋白的生成：预防和治疗AD的前景。

Tau蛋白的特征是“天然展开”，在生理条件下参与微管组装/稳定化。在病理条件下，Tau功能障碍导致其不溶性有毒淀粉样蛋白聚集物的积累，并被认为与神经退行性疾病相关的变性和神经元死亡。曲唑酮（TRZ）是一种三唑并吡啶衍生物，是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），可增加突触裂隙中的5-羟色胺水平并增强5-羟色胺的活性，具有抗抑郁和镇静作用。该药物比其他治疗剂更有效和可耐受。在这项研究中，纯化Tau蛋白的1N4R同工型，并使用多光谱技术和计算方法研究TRZ对蛋白原纤化的影响。结果表明，TRZ不仅能够在体外影响Tau淀粉样蛋白原纤维的形成，而且能够减弱SH-SY5Y细胞系内Tau寡聚化，从而导致更多的细胞存活。而且，TRZ处理后，Tau聚集体的膜破坏活性降低。还使用实验以及理论对接/分子动力学方法探索了TRZ-Tau相互作用所涉及的结合力。当前工作的结果可能会为将TRZ应用于阿尔茨海默氏病的治疗潜力开辟新的见解。结果表明，TRZ不仅能够在体外影响Tau淀粉样蛋白原纤维的形成，而且能够减弱SH-SY5Y细胞系内Tau寡聚化，从而导致更多的细胞存活。而且，TRZ处理后，Tau聚集体的膜破坏活性降低。还使用实验以及理论对接/分子动力学方法探索了参与TRZ-Tau相互作用的结合力。当前工作的结果可能会为将TRZ应用于阿尔茨海默氏病的治疗潜力开辟新的见解。结果表明，TRZ不仅能够在体外影响Tau淀粉样蛋白原纤维的形成，而且能够减弱SH-SY5Y细胞系内Tau寡聚化，从而导致更多的细胞存活。而且，TRZ处理后，Tau聚集体的膜破坏活性降低。还使用实验以及理论对接/分子动力学方法探索了TRZ-Tau相互作用所涉及的结合力。当前工作的结果可能会为将TRZ应用于阿尔茨海默氏病的治疗潜力开辟新的见解。还使用实验以及理论对接/分子动力学方法探索了TRZ-Tau相互作用所涉及的结合力。当前工作的结果可能会为将TRZ应用于阿尔茨海默氏病的治疗潜力开辟新的见解。还使用实验以及理论对接/分子动力学方法探索了参与TRZ-Tau相互作用的结合力。当前工作的结果可能会为将TRZ应用于阿尔茨海默氏病的治疗潜力开辟新的见解。