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IL-6-mediated hepatocyte production is the primary source of plasma and urine neutrophil gelatinase-associated lipocalin during acute kidney injury.
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2019-11-28 , DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.013 Nataliya I Skrypnyk 1 , Katja M Gist 2 , Kayo Okamura 1 , John R Montford 3 , Zhiying You 1 , Haichun Yang 4 , Radu Moldovan 5 , Evelyn Bodoni 5 , Judith T Blaine 1 , Charles L Edelstein 1 , Danielle E Soranno 6 , Lara A Kirkbride-Romeo 1 , Benjamin R Griffin 7 , Chris Altmann 1 , Sarah Faubel 3
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2019-11-28 , DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.013 Nataliya I Skrypnyk 1 , Katja M Gist 2 , Kayo Okamura 1 , John R Montford 3 , Zhiying You 1 , Haichun Yang 4 , Radu Moldovan 5 , Evelyn Bodoni 5 , Judith T Blaine 1 , Charles L Edelstein 1 , Danielle E Soranno 6 , Lara A Kirkbride-Romeo 1 , Benjamin R Griffin 7 , Chris Altmann 1 , Sarah Faubel 3
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Neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL, Lcn2) is the most widely studied biomarker of acute kidney injury (AKI). Previous studies have demonstrated that NGAL is produced by the kidney and released into the urine and plasma. Consequently, NGAL is currently considered a tubule specific injury marker of AKI. However, the utility of NGAL to predict AKI has been variable suggesting that other mechanisms of production are present. IL-6 is a proinflammatory cytokine increased in plasma by two hours of AKI and mediates distant organ effects. Herein, we investigated the role of IL-6 in renal and extra-renal NGAL production. Wild type mice with ischemic AKI had increased plasma IL-6, increased hepatic NGAL mRNA, increased plasma NGAL, and increased urine NGAL; all reduced in IL-6 knockout mice. Intravenous IL-6 in normal mice increased hepatic NGAL mRNA, plasma NGAL and urine NGAL. In mice with hepatocyte specific NGAL deletion (Lcn2hep-/-) and ischemic AKI, hepatic NGAL mRNA was absent, and plasma and urine NGAL were reduced. Since urine NGAL levels appear to be dependent on plasma levels, the renal handling of circulating NGAL was examined using recombinant human NGAL. After intravenous recombinant human NGAL administration to mice, human NGAL in mouse urine was detected by ELISA during proximal tubular dysfunction, but not in pre-renal azotemia. Thus, during AKI, IL-6 mediates hepatic NGAL production, hepatocytes are the primary source of plasma and urine NGAL, and plasma NGAL appears in the urine during proximal tubule dysfunction. Hence, our data change the paradigm by which NGAL should be interpreted as a biomarker of AKI.
中文翻译：
IL-6 介导的肝细胞生成是急性肾损伤期间血浆和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的主要来源。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL, Lcn2) 是研究最广泛的急性肾损伤 (AKI) 生物标志物。先前的研究表明，NGAL 由肾脏产生并释放到尿液和血浆中。因此，NGAL 目前被认为是 AKI 的小管特异性损伤标志物。然而，NGAL 预测 AKI 的效用是可变的，这表明存在其他产生机制。IL-6 是一种促炎细胞因子，在 AKI 两小时后会在血浆中增加，并介导远处器官的影响。在此，我们研究了 IL-6 在肾和肾外 NGAL 产生中的作用。患有缺血性 AKI 的野生型小鼠血浆 IL-6 增加，肝脏 NGAL mRNA 增加，血浆 NGAL 增加，尿 NGAL 增加；在 IL-6 敲除小鼠中均减少。正常小鼠静脉注射 IL-6 可增加肝脏 NGAL mRNA、血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。
更新日期：2019-11-28
中文翻译：
IL-6 介导的肝细胞生成是急性肾损伤期间血浆和尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的主要来源。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL, Lcn2) 是研究最广泛的急性肾损伤 (AKI) 生物标志物。先前的研究表明，NGAL 由肾脏产生并释放到尿液和血浆中。因此，NGAL 目前被认为是 AKI 的小管特异性损伤标志物。然而，NGAL 预测 AKI 的效用是可变的，这表明存在其他产生机制。IL-6 是一种促炎细胞因子，在 AKI 两小时后会在血浆中增加，并介导远处器官的影响。在此，我们研究了 IL-6 在肾和肾外 NGAL 产生中的作用。患有缺血性 AKI 的野生型小鼠血浆 IL-6 增加，肝脏 NGAL mRNA 增加，血浆 NGAL 增加，尿 NGAL 增加；在 IL-6 敲除小鼠中均减少。正常小鼠静脉注射 IL-6 可增加肝脏 NGAL mRNA、血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆 NGAL 和尿液 NGAL。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在肝细胞特异性 NGAL 缺失 (Lcn2hep-/-) 和缺血性 AKI 的小鼠中，肝 NGAL mRNA 缺失，血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。血浆和尿液 NGAL 减少。由于尿液 NGAL 水平似乎取决于血浆水平，因此使用重组人 NGAL 检查了循环 NGAL 的肾脏处理。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。在向小鼠静脉注射重组人 NGAL 后，在近端肾小管功能障碍期间通过 ELISA 检测到小鼠尿液中的人 NGAL，但在肾前性氮质血症中未检测到。因此，在 AKI 期间，IL-6 介导肝脏 NGAL 的产生，肝细胞是血浆和尿液 NGAL 的主要来源，在近端小管功能障碍期间，血浆 NGAL 出现在尿液中。因此，我们的数据改变了 NGAL 应被解释为 AKI 生物标志物的范式。
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