In respect to the high number of released nanomaterials and their highly variable properties, novel grouping approaches are required based on the effects of nanomaterials. Proper grouping calls for a combination of an experimental setup with a higher number of structurally similar nanomaterials and for employing integrated omics approaches to identify the mode of action. Here, we analyzed the effects of seven well-characterized NMs comprising different chemical compositions, sizes and chemical surface modifications on the rat alveolar macrophage cell line NR8383. The NMs were investigated at three doses ranging from 2.5 to 10 µg/cm2 after 24 h incubation using an integrated multi-omics approach involving untargeted proteomics, targeted metabolomics, and src homology 2 (SH2) profiling. By using Weighted Gene Correlation Network Analysis (WGCNA) for the integrative data, we identified correlations of molecular pathways with physico-chemical properties and toxicological endpoints. The three investigated SiO2 variants induced strong alterations in all three omics approaches and were, therefore, be classified as "active." Two organic phthalocyanines showed minor responses and Mn2O3 induced a different molecular response pattern than the other NMs. WGCNA revealed that agglomerate size and surface area as well as LDH release are among the most important parameters correlating with nanotoxicology. Moreover, we identified key drivers that can serve as representative biomarker candidates, supporting the value of multi-omics approaches to establish integrated approaches to testing and assessment (IATAs).

中文翻译：

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一种多组学方法揭示了肺泡巨噬细胞中纳米材料毒性和结构-活性关系的机制。

关于大量释放的纳米材料及其高度可变的特性，基于纳米材料的效果，需要新颖的分组方法。适当的分组要求将实验装置与大量结构相似的纳米材料相结合，并要求采用集成组学方法来确定作用方式。在这里，我们分析了七个不同特征的NMs对大鼠肺泡巨噬细胞NR8383的化学组成，大小和化学表面修饰的影响。使用整合的多组学方法（涉及非靶向蛋白质组学，靶向代谢组学和src同源性2（SH2）分析），在孵育24小时后以2.5至10 µg / cm2的三种剂量研究NM。通过使用加权基因相关网络分析（WGCNA）的综合数据，我们确定了分子途径与理化性质和毒理学终点的相关性。研究的三种SiO2变体在所有三种组学方法中均引起了强烈的变化，因此被归类为“活性”。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。我们确定了分子途径与理化性质和毒理学终点的相关性。研究的三种SiO2变体在所有三种组学方法中均引起了强烈的变化，因此被归类为“活性”。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。我们确定了分子途径与理化性质和毒理学终点的相关性。研究的三种SiO2变体在所有三种组学方法中均引起了强烈的变化，因此被归类为“活性”。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。研究的三种SiO2变体在所有三种组学方法中均引起了强烈的变化，因此被归类为“活性”。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。研究的三种SiO2变体在所有三种组学方法中均引起了强烈的变化，因此被归类为“活性”。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。两种有机酞菁显示出较小的响应，而Mn2O3诱导的分子响应模式与其他NMs不同。WGCNA揭示，团聚体的大小和表面积以及LDH的释放是与纳米毒理学相关的最重要的参数之一。此外，我们确定了可以充当代表性生物标志物的关键驱动因素，从而支持了多组学方法的价值，以建立测试和评估（IATA）的集成方法。