Cell replacement therapy has been envisioned as a promising treatment for neurodegenerative diseases. Due to the ethical concerns of ESCs-derived neural progenitor cells (NPCs) and tumorigenic potential of iPSCs, reprogramming of somatic cells directly into multipotent NPCs has emerged as a preferred approach for cell transplantation. Mouse astrocytes were reprogrammed into NPCs by the overexpression of transcription factors (TFs) Foxg1, Sox2, and Brn2. The generation of subtypes of neurons was directed by the force expression of cell-type specific TFs Lhx8 or Foxa2/Lmx1a. Astrocyte-derived induced NPCs (AiNPCs) share high similarities, including the expression of NPC-specific genes, DNA methylation patterns, the ability to proliferate and differentiate, with the wild type NPCs. The AiNPCs are committed to the forebrain identity and predominantly differentiated into glutamatergic and GABAergic neuronal subtypes. Interestingly, additional overexpression of TFs Lhx8 and Foxa2/Lmx1a in AiNPCs promoted cholinergic and dopaminergic neuronal differentiation, respectively. Our studies suggest that astrocytes can be converted into AiNPCs and lineage-committed AiNPCs can acquire differentiation potential of other lineages through forced expression of specific TFs. Understanding the impact of the TF sets on the reprogramming and differentiation into specific lineages of neurons will provide valuable strategies for astrocyte-based cell therapy in neurodegenerative diseases.

中文翻译：

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将小鼠星形胶质细胞直接转化为神经祖细胞和特定的神经元谱系

细胞替代疗法已被设想为神经退行性疾病的有希望的治疗方法。由于 ESC 衍生的神经祖细胞 (NPC) 的伦理问题和 iPSC 的致瘤潜力，将体细胞直接重编程为多能 NPC 已成为细胞移植的首选方法。通过转录因子 (TF) Foxg1、Sox2 和 Brn2 的过度表达，将小鼠星形胶质细胞重新编程为 NPC。神经元亚型的产生是由细胞类型特异性 TFs Lhx8 或 Foxa2/Lmx1a 的力表达指导的。星形胶质细胞诱导的 NPC (AiNPC) 与野生型 NPC 具有高度相似性，包括 NPC 特异性基因的表达、DNA 甲基化模式、增殖和分化能力。AiNPC 致力于前脑特性，主要分化为谷氨酸能和 GABA 能神经元亚型。有趣的是，AiNPCs 中 TFs Lhx8 和 Foxa2/Lmx1a 的额外过度表达分别促进了胆碱能和多巴胺能神经元的分化。我们的研究表明，星形胶质细胞可以转化为 AiNPCs，并且谱系承诺的 AiNPCs 可以通过特定 TF 的强制表达获得其他谱系的分化潜能。了解 TF 集对重编程和分化成特定神经元谱系的影响将为神经退行性疾病中基于星形胶质细胞的细胞治疗提供有价值的策略。AiNPCs 中 TFs Lhx8 和 Foxa2/Lmx1a 的额外过表达分别促进了胆碱能和多巴胺能神经元的分化。我们的研究表明，星形胶质细胞可以转化为 AiNPCs，并且谱系承诺的 AiNPCs 可以通过特定 TF 的强制表达获得其他谱系的分化潜能。了解 TF 集对重编程和分化成特定神经元谱系的影响将为神经退行性疾病中基于星形胶质细胞的细胞治疗提供有价值的策略。AiNPCs 中 TFs Lhx8 和 Foxa2/Lmx1a 的额外过表达分别促进了胆碱能和多巴胺能神经元的分化。我们的研究表明，星形胶质细胞可以转化为 AiNPCs，并且谱系承诺的 AiNPCs 可以通过特定 TF 的强制表达获得其他谱系的分化潜能。了解 TF 集对重编程和分化成特定神经元谱系的影响将为神经退行性疾病中基于星形胶质细胞的细胞治疗提供有价值的策略。