Background Angelman syndrome (AS) is a severe neurodevelopmental disorder caused by mutations affecting UBE3A gene expression. Previous studies in mice revealed distinct critical periods during neurodevelopment in which reactivation of Ube3a gene expression can prevent the onset of behavioral deficits. Whether UBE3A is required for brain function throughout life is unknown. Here, we address the importance of maintaining UBE3A expression after normal brain development. Findings Using a conditional mouse, we deleted the Ube3a gene at three ages spanning brain maturation. We assessed the consequences of Ube3a gene deletion by testing the mice in behavioral tasks previously shown to produce robust phenotypes in AS model mice. Early embryonic deletion of Ube3a recapitulated all behavioral deficits of AS mice. In contrast, Ube3a gene deletion at 3 or 12 weeks of age did not have a significant effect on most behavioral tasks and did not increase seizure sensitivity. Conclusions Taken together, these results emphasize that UBE3A critically impacts early brain development, but plays a more limited role in adulthood. Our findings provide important considerations for upcoming clinical trials in which UBE3A gene expression is reactivated and suggest that even transient UBE3A reinstatement during a critical window of early development is likely to prevent most adverse Angelman syndrome phenotypes. However, sustained UBE3A expression into adulthood is probably needed for optimal clinical benefit.

中文翻译：

---

延迟丢失UBE3A会降低Angelman综合征相关表型的表达。

背景Angelman综合征（AS）是一种严重的神经发育疾病，由影响UBE3A基因表达的突变引起。先前对小鼠的研究揭示了神经发育过程中不同的关键时期，其中Ube3a基因表达的重新激活可以防止行为缺陷的发作。终生大脑功能是否需要UBE3A尚不清楚。在这里，我们解决了正常大脑发育后维持UBE3A表达的重要性。结果使用条件小鼠，我们在跨越大脑成熟的三个年龄删除了Ube3a基因。我们通过在行为任务中测试小鼠来评估Ube3a基因缺失的后果，该行为任务先前显示可在AS模型小鼠中产生强大的表型。Ube3a的早期胚胎缺失概括了AS小鼠的所有行为缺陷。相比之下，在3或12周龄时删除Ube3a基因不会对大多数行为任务产生明显影响，也不会增加癫痫发作的敏感性。结论综上所述，这些结果强调UBE3A会严重影响早期的大脑发育，但在成年中的作用更为有限。我们的发现为即将重新激活UBE3A基因表达的即将进行的临床试验提供了重要的考虑因素，并表明，即使在早期发育的关键窗口中暂时恢复UBE3A，也有可能预防大多数不良的Angelman综合征表型。但是，可能需要持续的UBE3A表达到成年期才能获得最佳的临床益处。这些结果强调，UBE3A会严重影响大脑的早期发育，但在成年中的作用更为有限。我们的发现为即将重新激活UBE3A基因表达的即将进行的临床试验提供了重要的考虑因素，并表明，即使在早期发育的关键窗口中暂时恢复UBE3A，也有可能预防大多数不良的Angelman综合征表型。但是，可能需要持续的UBE3A表达到成年期才能获得最佳的临床益处。这些结果强调，UBE3A会严重影响大脑的早期发育，但在成年中的作用更为有限。我们的发现为即将重新激活UBE3A基因表达的即将进行的临床试验提供了重要的考虑因素，并表明，即使在早期发育的关键窗口中暂时恢复UBE3A，也有可能预防大多数不良的Angelman综合征表型。但是，要获得最佳的临床收益，可能需要持续将UBE3A表达到成年期。我们的发现为即将重新激活UBE3A基因表达的即将进行的临床试验提供了重要的考虑因素，并表明，即使在早期发育的关键窗口中暂时恢复UBE3A，也有可能预防大多数不良的Angelman综合征表型。但是，可能需要持续的UBE3A表达到成年期才能获得最佳的临床益处。我们的发现为即将重新激活UBE3A基因表达的即将进行的临床试验提供了重要的考虑因素，并表明，即使在早期发育的关键窗口中暂时恢复UBE3A，也有可能预防大多数不良的Angelman综合征表型。但是，可能需要持续的UBE3A表达到成年期才能获得最佳的临床益处。