BACKGROUND Severe malarial anemia (SMA) is a leading cause of malaria-related morbidity and mortality in children. The genetic factors that influence development of SMA and inefficient erythropoiesis, a central pathogenic feature of SMA, are only partially understood. METHODS We performed a pilot Genome-wide Association Study (GWAS) on children with Plasmodium falciparum. The GWAS was performed using the Illumina® Infinium® HD Super Assay in conjunction with Illumina's® Human Omni2.5-8v1 BeadChip (with > 2.45 M markers). Data were analyzed using single SNP logistic regression analysis with an additive model of inheritance controlling for covariates. Results from our pilot global genomics study identified that variation in interleukin (IL)-7 was associated with enhanced risk of SMA. To validate this finding, we investigated the relationship between genotypes and/or haplotypes of two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in IL7 [72194 T/C and - 2440 A/G] and susceptibility to both SMA and inefficient erythropoiesis [i.e., reticulocyte production index (RPI) < 2.0 in anemic children (Hb < 11.0 g/dL). Children presenting with P. falciparum malaria (< 3 years, n = 883) were stratified into two groups: Uncomplicated malaria (UM, n = 718) and SMA (n = 165). RESULTS Regression modeling, controlling for anemia-related confounders, revealed that carriage of the TC genotype at position 72194 T/C was associated with enhanced susceptibility to inefficient erythropoiesis (OR = 1.90; 95% CI 1.09-3.30; P = 0.02) as was homozygous CC (OR 5.14; 95% CI = 1.20-21.99; P = 0.03). Consistent with this finding, individuals with the CA (72194C/-2440A) haplotype had an increased risk of inefficient erythropoiesis (OR = 1.90; 95% CI = 1.10-3.30; P = 0.02), whereas TA haplotype carriers had marginal protection against inefficient erythropoiesis (OR = 0.24; 95% CI = 0.06-1.21; P = 0.05). These observations were supported by Cochran-Armitage trend test for inefficient erythropoiesis (CA > TA > CG; P < 0.01). Although none of the genotype and/or haplotypic variants were significantly associated with SMA, the direction of the risk profiles were consistent with the erythropoiesis results. CONCLUSION Taken together, variation in IL7 is associated with erythropoietic responses in children with falciparum malaria, a central physiological feature contributing to development of SMA.

中文翻译：

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在感染了恶性疟原虫的肯尼亚儿童中，白细胞介素7的遗传变异与促红细胞生成反应降低有关。

背景技术严重的疟疾贫血（SMA）是儿童与疟疾相关的发病率和死亡率的主要原因。仅部分了解影响SMA发育和低效红细胞生成（SMA的主要致病特征）的遗传因素。方法我们对儿童恶性疟原虫进行了一项全基因组关联性试验研究（GWAS）。GWAS使用Illumina®Infinium®HD Super Assay结合Illumina的Human Omni2.5-8v1 BeadChip（具有> 2.45 M标记）进行。使用单SNP Logistic回归分析对数据进行分析，并使用附加模型控制协变量的继承。我们全球基因组研究的初步结果表明，白介素（IL）-7的变异与SMA风险增加有关。为了验证这一发现，我们调查了IL7 [72194 T / C和-2440 A / G]中两个单核苷酸多态性（SNP）的基因型和/或单倍型之间的关系，以及对SMA和无效红细胞生成的易感性[即网织红细胞生成指数（RPI）<贫血儿童为2.0（Hb <11.0 g / dL）。出现恶性疟原虫疟疾的儿童（<3岁，n = 883）被分为两组：单纯型疟疾（UM，n = 718）和SMA（n = 165）。结果回归模型控制了与贫血相关的混杂因素，发现TC基因型在72194 T / C位置的携带与低效率红细胞生成的易感性增加有关（OR = 1.90； 95％CI 1.09-3.30； P = 0.02）。纯合CC（OR 5.14; 95％CI = 1.20-21.99; P = 0.03）。与这个发现一致，具有CA（72194C / -2440A）单倍型的个体发生低效率红细胞生成的风险增加（OR = 1.90; 95％CI = 1.10-3.30; P = 0.02），而TA单倍型携带者对低效率的红细胞生成具有边缘保护（OR = 0.24 ； 95％CI = 0.06-1.21； P = 0.05）。这些观察结果得到了Cochran-Armitage趋势检验对无效红细胞生成的支持（CA> TA> CG； P <0.01）。尽管这些基因型和/或单倍型变异均与SMA无显着相关性，但风险概况的方向与红细胞生成结果一致。结论总的来说，IL7的变异与恶性疟疾患儿的红细胞生成反应有关，这是促成SMA发展的主要生理特征。10-3.30; P = 0.02），而TA单倍型携带者对无效的红细胞生成有边缘保护（OR = 0.24； 95％CI = 0.06-1.21； P = 0.05）。这些观察结果得到了Cochran-Armitage趋势检验对无效红细胞生成的支持（CA> TA> CG； P <0.01）。尽管这些基因型和/或单倍型变异均与SMA无显着相关性，但风险概况的方向与红细胞生成结果一致。结论总的来说，IL7的变异与恶性疟疾患儿的红细胞生成反应有关，这是促成SMA发展的主要生理特征。10-3.30; P = 0.02），而TA单倍型携带者对红细胞生成效率低下具有边缘保护（OR = 0.24； 95％CI = 0.06-1.21； P = 0.05）。这些观察结果得到了Cochran-Armitage趋势检验对低效红细胞生成的支持（CA> TA> CG； P <0.01）。尽管这些基因型和/或单倍型变异均与SMA无显着相关性，但风险概况的方向与红细胞生成结果一致。结论总的来说，IL7的变异与恶性疟疾患儿的红细胞生成反应有关，这是促成SMA发展的主要生理特征。这些观察结果得到了Cochran-Armitage趋势检验对无效红细胞生成的支持（CA> TA> CG； P <0.01）。尽管这些基因型和/或单倍型变异均与SMA无显着相关性，但风险概况的方向与红细胞生成结果一致。结论总的来说，IL7的变异与恶性疟疾患儿的红细胞生成反应有关，这是促成SMA发展的主要生理特征。这些观察结果得到了Cochran-Armitage趋势检验对无效红细胞生成的支持（CA> TA> CG； P <0.01）。尽管这些基因型和/或单倍型变异均与SMA无显着相关性，但风险概况的方向与红细胞生成结果一致。结论总的来说，IL7的变异与恶性疟疾患儿的红细胞生成反应有关，这是促成SMA发展的主要生理特征。