The mechanisms underlying the lineage switching from prostate adenocarcinoma (AdPC) to lethal neuroendocrine prostate cancer (NEPC) have yet to be completely elucidated. In this study, RNA sequencing data from a unique patient-derived xenograft NEPC model and a clinical NEPC cohort were used to identify the potential genes driving NEPC progression. Enrichr analysis resulted in the identification of SRY-related HMG-box gene 2 (SOX2) as a potential repressor that causes decrease in the expression of AdPC specific genes in NEPC. Assays involving the stable overexpression of SOX2 in LNCaP and CWR22RV1 cells validated this role of SOX2 in vitro. Mechanistic studies showed that the repressor role of SOX2 was attributed to the marked global hypomethylation of histone H3, which was driven by the activation of lysine-specific demethylase 1 (LSD1). Furthermore, Enrichr also predicted SOX2 as a driver gene involved in the upregulation of NEPC specific genes. However, SOX2 alone could only marginally induce the expression of some neuroendocrine markers in vitro, which was consistent with previous reports. Moreover, we also elucidated the molecular features of LNCaP-SOX2 cells that may confer resistance to androgen-deprivation therapy (ADT) and the inclination toward neuroendocrine transdifferentiation. The results of this study reveal a novel mechanism for SOX2 in the progression of NEPC via LSD1-mediated global epigenetic modulation. This discovery suggests that LSD1 may be a selective target for the prevention of NEPC progression.

谱系从前列腺腺癌 (AdPC) 转变为致死性神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 的潜在机制尚未完全阐明。在这项研究中，来自一个独特的源自患者的异种移植 NEPC 模型和一个临床 NEPC 队列的 RNA 测序数据被用于识别驱动 NEPC 进展的潜在基因。Enrichr 分析导致 SRY 相关 HMG-box 基因 2 (SOX2) 被鉴定为潜在的阻遏物，导致 NEPC 中 AdPC 特异性基因的表达减少。涉及 SOX2 在 LNCaP 和 CWR22RV1 细胞中稳定过表达的测定在体外验证了 SOX2 的这种作用。机制研究表明，SOX2 的抑制作用归因于组蛋白 H3 的显着全局低甲基化，这是由赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1) 的激活驱动的。此外，Enrichr 还预测 SOX2 是参与 NEPC 特定基因上调的驱动基因。然而，单独使用 SOX2 只能在体外轻微诱导一些神经内分泌标志物的表达，这与之前的报道一致。此外，我们还阐明了 LNCaP-SOX2 细胞的分子特征，这些特征可能赋予雄激素剥夺疗法 (ADT) 抗性和神经内分泌转分化倾向。这项研究的结果揭示了 SOX2 通过 LSD1 介导的全局表观遗传调节在 NEPC 进展中的一种新机制。这一发现表明 LSD1 可能是预防 NEPC 进展的选择性靶标。单独的 SOX2 只能在体外轻微诱导一些神经内分泌标志物的表达，这与之前的报道一致。此外，我们还阐明了 LNCaP-SOX2 细胞的分子特征，这些特征可能赋予雄激素剥夺疗法 (ADT) 抗性和神经内分泌转分化倾向。这项研究的结果揭示了 SOX2 通过 LSD1 介导的全局表观遗传调节在 NEPC 进展中的一种新机制。这一发现表明 LSD1 可能是预防 NEPC 进展的选择性靶标。单独的 SOX2 只能在体外轻微诱导一些神经内分泌标志物的表达，这与之前的报道一致。此外，我们还阐明了 LNCaP-SOX2 细胞的分子特征，这些特征可能赋予雄激素剥夺疗法 (ADT) 抗性和神经内分泌转分化倾向。这项研究的结果揭示了 SOX2 通过 LSD1 介导的全局表观遗传调节在 NEPC 进展中的一种新机制。这一发现表明 LSD1 可能是预防 NEPC 进展的选择性靶标。我们还阐明了 LNCaP-SOX2 细胞的分子特征，这些特征可能赋予对雄激素剥夺疗法 (ADT) 的抗性以及神经内分泌转分化的倾向。这项研究的结果揭示了 SOX2 通过 LSD1 介导的全局表观遗传调节在 NEPC 进展中的一种新机制。这一发现表明 LSD1 可能是预防 NEPC 进展的选择性靶标。我们还阐明了 LNCaP-SOX2 细胞的分子特征，这些特征可能赋予对雄激素剥夺疗法 (ADT) 的抗性以及神经内分泌转分化的倾向。这项研究的结果揭示了 SOX2 通过 LSD1 介导的全局表观遗传调节在 NEPC 进展中的一种新机制。这一发现表明 LSD1 可能是预防 NEPC 进展的选择性靶标。