The immunoproteasome contains three catalytic subunits (β1i, β2i and β5i) that are important modulators of immune cell homeostasis. A previous study showed a correlation between β5i and human atherosclerotic plaque instability; however, the causative role of β5i in atherosclerosis and the underlying mechanisms remain unknown. Here we explored this issue in apolipoprotein E (Apoe) knockout (eKO) mice with genetic deletion or pharmacological inhibition of β5i. We found that β5i expression was upregulated in lesional macrophages after an atherogenic diet (ATD). β5i/Apoe double KO (dKO) mice fed on the ATD had a significant decrease in both lesion area and necrotic core area, compared with eKO controls. Moreover, dKO mice had less caspase-3+ apoptotic cell accumulation but enhanced efferocytosis of apoptotic cells and increased expression of Mer receptor tyrosine kinase (MERTK). Consistently, similar phenotypes were observed in eKO mice transplanted with dKO bone marrow or treated with β5i-specific inhibitor PR-957. Mechanistic studies in vitro revealed that β5i deletion reduced IκBα degradation and inhibited NF-κB activation, promoting Mertk transcription and efferocytosis, thereby attenuating apoptotic cell accumulation. In conclusion, we demonstrate that β5i plays an important role in diet-induced atherosclerosis by altering MERTK-mediated efferocytosis. β5i might be a potential pharmaceutical target against atherosclerosis. © 2019 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

中文翻译：

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免疫蛋白酶体亚基β5i通过改变Apoe基因敲除小鼠中MERTK介导的胞吞作用来调节饮食诱导的动脉粥样硬化。

免疫蛋白酶体包含三个催化亚基（β1i，β2i和β5i），它们是免疫细胞稳态的重要调节剂。先前的研究表明，β5i与人类动脉粥样硬化斑块不稳定性之间存在相关性。然而，β5i在动脉粥样硬化中的致病作用及其潜在机制尚不清楚。在这里，我们在载脂蛋白E（Apoe）基因敲除（eKO）小鼠中探索了这个问题，该小鼠具有β5i的基因缺失或药理抑制作用。我们发现，致动脉粥样化饮食（ATD）后，病变巨噬细胞中的β5i表达上调。与eKO对照组相比，以ATD喂养的β5i/ Apoe双KO（dKO）小鼠的病变面积和坏死核心面积均显着减少。而且，dKO小鼠的caspase-3 +凋亡细胞较少，但凋亡细胞的胞吞作用增强，Mer受体酪氨酸激酶（MERTK）的表达增加。一致地，在移植了dKO骨髓或用β5i特异性抑制剂PR-957治疗的eKO小鼠中观察到相似的表型。体外机制研究显示，β5i缺失可减少IκBα降解并抑制NF-κB活化，促进Mertk转录和胞吞作用，从而减弱凋亡细胞的积累。总之，我们证明β5i通过改变MERTK介导的胞吞作用在饮食诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 一致地，在移植了dKO骨髓或用β5i特异性抑制剂PR-957治疗的eKO小鼠中观察到了相似的表型。体外机制研究显示，β5i缺失可减少IκBα降解并抑制NF-κB活化，促进Mertk转录和胞吞作用，从而减弱凋亡细胞的积累。总之，我们证明β5i通过改变MERTK介导的胞吞作用在饮食诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 一致地，在移植了dKO骨髓或用β5i特异性抑制剂PR-957治疗的eKO小鼠中观察到了相似的表型。体外机制研究显示，β5i缺失可减少IκBα降解并抑制NF-κB活化，促进Mertk转录和胞吞作用，从而减弱凋亡细胞的积累。总之，我们证明β5i通过改变MERTK介导的胞吞作用在饮食诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 体外机制研究显示，β5i缺失可减少IκBα降解并抑制NF-κB活化，促进Mertk转录和胞吞作用，从而减弱凋亡细胞的积累。总之，我们证明β5i通过改变MERTK介导的胞吞作用在饮食诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 体外机制研究显示，β5i缺失可减少IκBα降解并抑制NF-κB活化，促进Mertk转录和胞吞作用，从而减弱凋亡细胞的积累。总之，我们证明β5i通过改变MERTK介导的胞吞作用在饮食诱导的动脉粥样硬化中起重要作用。β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 β5i可能是抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版