Pioglitazone belongs to the class of drugs thiazolidinediones (TZDs) and is an oral hypoglycemic drug, used in the treatment of type 2 diabetes, which improves insulin sensitivity in target tissues. Adipose tissue is the main target of pioglitazone, a PPARg and PPARa agonist; however, studies also point to skeletal muscle as a target. Non-PPAR targets of TZDs have been described, thus we aimed to study the direct effects of pioglitazone on skeletal muscle and the possible role of microRNAs as targets of this drug. Pioglitazone treatment of obese mice increased insulin-mediated glucose transport as a result of increased fatty acid oxidation and mitochondrial activity. PPARg blockage by treatment with GW9662 nullified pioglitazone's effect on systemic and muscle insulin sensitivity and citrate synthase activity of obese mice. After eight weeks of high-fat diet, miR-221-3p expression in soleus muscle was similar among the groups and miR-23b-3p and miR-222-3p were up-regulated in obese mice compared to the control group, and treatment with pioglitazone was able to reverse this condition. In vitro studies in C2C12 cells suggest that inhibition of miR-222-3p protects C2C12 cells from insulin resistance and increased non-mitochondrial respiration induced by palmitate. Together, these data demonstrate a role of pioglitazone in the downregulation of microRNAs that is not dependent on PPARg. Moreover, miR-222 may be a novel PPARg-independent mechanism through which pioglitazone improves insulin sensitivity in skeletal muscle.

中文翻译：

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MicroRNA miR-222介导吡格列酮对饮食诱导的肥胖小鼠骨骼肌的有益作用。

吡格列酮属于药物噻唑烷二酮类（TZDs），是一种口服降糖药，用于治疗2型糖尿病，可改善靶组织的胰岛素敏感性。脂肪组织是吡格列酮，PPARg和PPARa激动剂的主要靶标。然而，研究也指出骨骼肌为靶标。已经描述了TZD的非PPAR靶标，因此我们旨在研究吡格列酮对骨骼肌的直接作用以及microRNA作为该药物靶标的可能作用。肥胖小鼠的吡格列酮治疗由于脂肪酸氧化和线粒体活性增加而增加了胰岛素介导的葡萄糖转运。GW9662处理可阻断PPARg，从而消除吡格列酮对肥胖小鼠全身和肌肉胰岛素敏感性及柠檬酸合酶活性的影响。高脂饮食八周后，各组大鼠比目鱼肌中miR-221-3p的表达相似，与对照组相比，肥胖小鼠中miR-23b-3p和miR-222-3p的表达上调。吡格列酮治疗可以逆转这种情况。在C2C12细胞中进行的体外研究表明，抑制miR-222-3p可保护C2C12细胞免受胰岛素抵抗，并增强棕榈酸酯诱导的非线粒体呼吸作用。总之，这些数据证明了吡格列酮在不依赖PPARg的microRNA下调中的作用。此外，miR-222可能是一种新的非PPARg依赖性机制，吡格列酮可通过这种机制改善骨骼肌的胰岛素敏感性。各组之间比目鱼肌中的miR-221-3p表达相似，与对照组相比，肥胖小鼠中miR-23b-3p和miR-222-3p上调，吡格列酮治疗可以逆转这种情况。在C2C12细胞中进行的体外研究表明，抑制miR-222-3p可保护C2C12细胞免受胰岛素抵抗，并增强棕榈酸酯诱导的非线粒体呼吸作用。总之，这些数据证明了吡格列酮在不依赖PPARg的microRNA下调中的作用。此外，miR-222可能是一种新的非PPARg依赖性机制，吡格列酮可通过这种机制改善骨骼肌的胰岛素敏感性。各组之间比目鱼肌中的miR-221-3p表达相似，与对照组相比，肥胖小鼠中miR-23b-3p和miR-222-3p上调，吡格列酮治疗可以逆转这种情况。在C2C12细胞中进行的体外研究表明，抑制miR-222-3p可保护C2C12细胞免受胰岛素抵抗，并增强棕榈酸酯诱导的非线粒体呼吸作用。总之，这些数据证明了吡格列酮在不依赖PPARg的microRNA下调中的作用。此外，miR-222可能是一种新的非PPARg依赖性机制，吡格列酮可通过这种机制改善骨骼肌的胰岛素敏感性。在C2C12细胞中进行的体外研究表明，抑制miR-222-3p可保护C2C12细胞免受胰岛素抵抗，并增强棕榈酸酯诱导的非线粒体呼吸作用。总之，这些数据证明了吡格列酮在不依赖PPARg的microRNA下调中的作用。此外，miR-222可能是一种新的非PPARg依赖性机制，吡格列酮可通过这种机制改善骨骼肌的胰岛素敏感性。在C2C12细胞中进行的体外研究表明，抑制miR-222-3p可保护C2C12细胞免受胰岛素抵抗，并增强棕榈酸酯诱导的非线粒体呼吸作用。总之，这些数据证明了吡格列酮在不依赖PPARg的microRNA下调中的作用。此外，miR-222可能是一种新的非PPARg依赖性机制，吡格列酮可通过这种机制改善骨骼肌的胰岛素敏感性。