Key Points No CSR or affinity maturation was observed in AIDS38A/S38AMSH2−/− and AIDS38A/S38AUNG−/− mice. AID phosphorylated at serine 38 regulates BER- and MMR-dependent CSR and SHM. Activation-induced cytidine deaminase (AID) generates U:G mismatches in Ig genes that can be converted into untemplated mutations during somatic hypermutation or DNA double-strand breaks during class switch recombination (CSR). Null mutations in UNG and MSH2 demonstrate the complementary roles of the base excision repair (BER) and mismatch repair pathways, respectively, in CSR. Phosphorylation of AID at serine 38 was previously hypothesized to regulate BER during CSR, as the AID phosphorylation mutant, AID(S38A), cannot interact with APE1, a BER protein. Consistent with these findings, we observe a complete block in CSR in AIDS38A/S38AMSH2−/− mouse B cells that correlates with an impaired mutation frequency at 5′Sμ. Similarly, somatic hypermutation is almost negligible at the JH4 intron in AIDS38A/S38AMSH2−/− mouse B cells, and, consistent with this, NP-specific affinity maturation in AIDS38A/S38AMSH2−/− mice is not significantly elevated in response to NP-CGG immunization. Surprisingly, AIDS38A/S38AUNG−/− mouse B cells also cannot complete CSR or affinity maturation despite accumulating significant mutations in 5′Sμ as well as the JH4 intron. These data identify a novel role for phosphorylation of AID at serine 38 in mismatch repair–dependent CSR and affinity maturation.

中文翻译：

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AID 磷酸化调节错配修复 - 依赖类转换重组和亲和力成熟

关键点在 AIDS38A/S38AMSH2-/- 和 AIDS38A/S38AUNG-/- 小鼠中未观察到 CSR 或亲和力成熟。在 38 位丝氨酸磷酸化的 AID 调节 BER 和 MMR 依赖性 CSR 和 SHM。激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 在 Ig 基因中产生 U:G 错配，这些错配可在体细胞超突变期间转化为无模板突变，或在类别转换重组 (CSR) 期间转化为 DNA 双链断裂。UNG 和 MSH2 中的空突变分别证明了碱基切除修复 (BER) 和错配修复途径在 CSR 中的互补作用。以前假设 AID 在丝氨酸 38 处的磷酸化可在 CSR 期间调节 BER，因为 AID 磷酸化突变体 AID(S38A) 不能与 BER 蛋白 APE1 相互作用。与这些发现一致，我们观察到 AIDS38A/S38AMSH2-/- 小鼠 B 细胞的 CSR 完全阻断，这与 5'Sμ 处的突变频率受损相关。类似地，AIDS38A/S38AMSH2-/- 小鼠 B 细胞中 JH4 内含子的体细胞超突变几乎可以忽略不计，并且与此一致，在 AIDS38A/S38AMSH2-/- 小鼠中 NP 特异性亲和力成熟对 NP- 的反应没有显着升高CGG 免疫。令人惊讶的是，AIDS38A/S38AUNG-/- 小鼠 B 细胞也不能完成 CSR 或亲和力成熟，尽管在 5'Sμ 和 JH4 内含子中积累了显着突变。这些数据确定了 AID 38 位丝氨酸磷酸化在错配修复依赖性 CSR 和亲和力成熟中的新作用。并且，与此一致，AIDS38A/S38AMSH2-/- 小鼠中的 NP 特异性亲和力成熟在响应 NP-CGG 免疫时没有显着升高。令人惊讶的是，AIDS38A/S38AUNG-/- 小鼠 B 细胞也不能完成 CSR 或亲和力成熟，尽管在 5'Sμ 和 JH4 内含子中积累了显着突变。这些数据确定了 AID 38 位丝氨酸磷酸化在错配修复依赖性 CSR 和亲和力成熟中的新作用。并且，与此一致，AIDS38A/S38AMSH2-/- 小鼠中的 NP 特异性亲和力成熟在响应 NP-CGG 免疫时没有显着升高。令人惊讶的是，AIDS38A/S38AUNG-/- 小鼠 B 细胞也不能完成 CSR 或亲和力成熟，尽管在 5'Sμ 和 JH4 内含子中积累了显着突变。这些数据确定了 AID 38 位丝氨酸磷酸化在错配修复依赖性 CSR 和亲和力成熟中的新作用。