Alteration of signalling pathways regulating cell cycle progression is a common feature of cancer cells. Several drugs targeting distinct phases of the cell cycle have been developed but the inability of many of them to discriminate between normal and cancer cells has strongly limited their clinical potential because of their reduced efficacy at the concentrations used to limit adverse side effects. Mechanisms of resistance have also been described, further affecting their efficacy. Identification of novel targets that can potentiate the effect of these drugs or overcome drug resistance can provide a useful strategy to exploit the anti-cancer properties of these agents to their fullest. The class II PI3K isoform PI3K-C2β was downregulated in prostate cancer PC3 cells and cervical cancer HeLa cells using selective siRNAs and the effect on cell growth was determined in the absence or presence of the microtubule-stabilizing agent/anti-cancer drug docetaxel. Mitosis progression was monitored by time-lapse microscopy. Clonogenic assays were performed to determine the ability of PC3 and HeLa cells to form colonies upon PI3K-C2β downregulation in the absence or presence of docetaxel. Cell multi-nucleation was assessed by immunofluorescence. Tumour growth in vivo was assessed using a xenograft model of PC3 cells upon PI3K-C2β downregulation and in combination with docetaxel. Downregulation of PI3K-C2β delays mitosis progression in PC3 and HeLa cells, resulting in reduced ability to form colonies in clonogenic assays in vitro. Compared to control cells, PC3 cells lacking PI3K-C2β form smaller and more compact colonies in vitro and they form tumours more slowly in vivo in the first weeks after cells implant. Stable and transient PI3K-C2β downregulation potentiates the effect of low concentrations of docetaxel on cancer cell growth. Combination of PI3K-C2β downregulation and docetaxel almost completely prevents colonies formation in clonogenic assays in vitro and strongly inhibits tumour growth in vivo. These data reveal a novel role for the class II PI3K PI3K-C2β during mitosis progression. Furthermore, data indicate that blockade of PI3K-C2β might represent a novel strategy to potentiate the effect of docetaxel on cancer cell growth.

中文翻译：

---

II 类磷酸肌醇 3-激酶 PI3K-C2β 的下调延迟细胞分裂并增强多西紫杉醇对癌细胞生长的影响。

调节细胞周期进程的信号通路的改变是癌细胞的一个共同特征。已经开发了几种靶向细胞周期不同阶段的药物，但其中许多药物无法区分正常细胞和癌细胞，这极大地限制了它们的临床潜力，因为它们在用于限制不良副作用的浓度下功效降低。还描述了耐药机制，进一步影响了它们的功效。确定可以增强这些药物的作用或克服耐药性的新靶点可以提供一种有用的策略，以充分利用这些药物的抗癌特性。II 类 PI3K 异构体 PI3K-C2β 在前列腺癌 PC3 细胞和宫颈癌 HeLa 细胞中使用选择性 siRNA 下调，并且在微管稳定剂/抗癌药物多西紫杉醇不存在或存在的情况下确定对细胞生长的影响。通过延时显微镜监测有丝分裂进展。进行克隆生成测定以确定 PC3 和 HeLa 细胞在多西紫杉醇不存在或存在的情况下在 PI3K-C2β 下调后形成集落的能力。通过免疫荧光评估细胞多核化。使用 PI3K-C2β 下调后的 PC3 细胞异种移植模型并与多西紫杉醇组合评估体内肿瘤生长。PI3K-C2β 的下调延迟了 PC3 和 HeLa 细胞的有丝分裂进程，导致在体外克隆形成试验中形成集落的能力降低。与对照细胞相比，缺乏 PI3K-C2β 的 PC3 细胞在体外形成更小、更紧凑的集落，并且在细胞植入后的最初几周内，它们在体内形成肿瘤的速度更慢。稳定且短暂的 PI3K-C2β 下调增强了低浓度多西紫杉醇对癌细胞生长的影响。PI3K-C2β 下调和多西紫杉醇的组合在体外克隆形成试验中几乎完全阻止了集落形成，并在体内强烈抑制肿瘤生长。这些数据揭示了 II 类 PI3K PI3K-C2β 在有丝分裂进程中的新作用。此外，数据表明，PI3K-C2β 的阻断可能代表了一种增强多西紫杉醇对癌细胞生长影响的新策略。缺乏 PI3K-C2β 的 PC3 细胞在体外形成更小、更紧凑的集落，并且在细胞植入后的最初几周内，它们在体内形成肿瘤的速度更慢。稳定且短暂的 PI3K-C2β 下调增强了低浓度多西紫杉醇对癌细胞生长的影响。PI3K-C2β 下调和多西紫杉醇的组合在体外克隆形成试验中几乎完全阻止了集落形成，并在体内强烈抑制肿瘤生长。这些数据揭示了 II 类 PI3K PI3K-C2β 在有丝分裂进程中的新作用。此外，数据表明，PI3K-C2β 的阻断可能代表了一种增强多西紫杉醇对癌细胞生长影响的新策略。缺乏 PI3K-C2β 的 PC3 细胞在体外形成更小、更紧凑的集落，并且在细胞植入后的最初几周内，它们在体内形成肿瘤的速度更慢。稳定且短暂的 PI3K-C2β 下调增强了低浓度多西紫杉醇对癌细胞生长的影响。PI3K-C2β 下调和多西紫杉醇的组合在体外克隆形成试验中几乎完全阻止了集落形成，并在体内强烈抑制肿瘤生长。这些数据揭示了 II 类 PI3K PI3K-C2β 在有丝分裂进程中的新作用。此外，数据表明，PI3K-C2β 的阻断可能代表了一种增强多西紫杉醇对癌细胞生长影响的新策略。PI3K-C2β 下调和多西紫杉醇的组合在体外克隆形成试验中几乎完全阻止了集落形成，并在体内强烈抑制肿瘤生长。这些数据揭示了 II 类 PI3K PI3K-C2β 在有丝分裂进程中的新作用。此外，数据表明，PI3K-C2β 的阻断可能代表了一种增强多西紫杉醇对癌细胞生长影响的新策略。PI3K-C2β 下调和多西紫杉醇的组合在体外克隆形成试验中几乎完全阻止了集落形成，并在体内强烈抑制肿瘤生长。这些数据揭示了 II 类 PI3K PI3K-C2β 在有丝分裂进程中的新作用。此外，数据表明，PI3K-C2β 的阻断可能代表了一种增强多西紫杉醇对癌细胞生长影响的新策略。