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3-Bromopyruvate as a potent covalently reversible inhibitor of New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1).
European Journal of Pharmaceutical Sciences ( IF 4.3 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105161 Peng-Wei Kang 1 , Jian-Peng Su 1 , Le-Yun Sun 1 , Han Gao 1 , Ke-Wu Yang 1
European Journal of Pharmaceutical Sciences ( IF 4.3 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1016/j.ejps.2019.105161 Peng-Wei Kang 1 , Jian-Peng Su 1 , Le-Yun Sun 1 , Han Gao 1 , Ke-Wu Yang 1
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The bacteria, harboring metallo-β-lactamases (MβLs), become resistant on most β-lactam antibiotics, specifically New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1), which hydrolyzes almost all β-lactam antibiotics leading to bacterial multiple-drug resistance. It is highly desirable to develop effective NDM-1 inhibitors in reviving the efficacy of existing antibiotics. Here, we report a potent covalently reversible scaffold, 3-Bromopyruvate (3BP) to target the NDM-1 in vitro and in vivo. Enzymatic kinetic studies revealed that 3BP is capable of inhibiting the B1 and B2 MβLs and exhibited the best inhibition on NDM-1 with an IC50 of 2.57 μM, also, it was found to be a dose- and time-dependent inhibitor. The study of inhibition mechanism suggested that 3BP reversibly inactivate NDM-1, and may form a dynamic reversible covalent bond with cysteine at active site of the enzyme. Besides, 3BP effectively restored the activity of five β-lactam antibiotics on three clinical strains expressing NDM-1, resulting in 2-8-fold reduction in MIC. Moreover, the toxicity evaluation of 3BP against L929 mouse fibroblastic cells indicated that 3BP had low cytotoxicity, implying it may be used as lead molecule for future drug candidate.
中文翻译：
3-溴丙酮酸盐是一种有效的新德里金属-β-内酰胺酶-1（NDM-1）的共价可逆抑制剂。
带有金属β-内酰胺酶（MβLs）的细菌对大多数β-内酰胺抗生素具有耐药性，特别是新德里metallo-β-内酰胺酶-1（NDM-1），该酶水解几乎所有的β-内酰胺酶，导致多种细菌繁殖。 -耐药性。迫切需要开发有效的NDM-1抑制剂，以恢复现有抗生素的功效。在这里，我们报告了一种有效的共价可逆支架3-溴丙酮酸盐（3BP），可在体外和体内靶向NDM-1。酶动力学研究表明3BP能够抑制B1和B2MβLs，并且对NDM-1表现出最好的抑制作用，IC50为2.57μM，并且它也是剂量和时间依赖性的抑制剂。抑制机制的研究表明3BP可逆地使NDM-1失活，并且可以在酶的活性位点与半胱氨酸形成动态可逆的共价键。此外，3BP有效地恢复了五种β-内酰胺类抗生素对三种表达NDM-1的临床菌株的活性，从而使MIC降低了2-8倍。此外，3BP对L929小鼠成纤维细胞的毒性评估表明3BP具有较低的细胞毒性，这暗示其可作为未来候选药物的先导分子。
更新日期：2019-11-18
中文翻译：
3-溴丙酮酸盐是一种有效的新德里金属-β-内酰胺酶-1（NDM-1）的共价可逆抑制剂。
带有金属β-内酰胺酶（MβLs）的细菌对大多数β-内酰胺抗生素具有耐药性，特别是新德里metallo-β-内酰胺酶-1（NDM-1），该酶水解几乎所有的β-内酰胺酶，导致多种细菌繁殖。 -耐药性。迫切需要开发有效的NDM-1抑制剂，以恢复现有抗生素的功效。在这里，我们报告了一种有效的共价可逆支架3-溴丙酮酸盐（3BP），可在体外和体内靶向NDM-1。酶动力学研究表明3BP能够抑制B1和B2MβLs，并且对NDM-1表现出最好的抑制作用，IC50为2.57μM，并且它也是剂量和时间依赖性的抑制剂。抑制机制的研究表明3BP可逆地使NDM-1失活，并且可以在酶的活性位点与半胱氨酸形成动态可逆的共价键。此外，3BP有效地恢复了五种β-内酰胺类抗生素对三种表达NDM-1的临床菌株的活性，从而使MIC降低了2-8倍。此外，3BP对L929小鼠成纤维细胞的毒性评估表明3BP具有较低的细胞毒性，这暗示其可作为未来候选药物的先导分子。
京公网安备 11010802027423号