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High affinity rigidified AT2 receptor ligands with indane scaffolds.
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1039/c9md00402e Charlotta Wallinder 1 , Christian Sköld 1 , Sara Sundholm 1 , Marie-Odile Guimond 2 , Samir Yahiaoui 1 , Gunnar Lindeberg 1 , Nicole Gallo-Payet 2 , Mathias Hallberg 3 , Mathias Alterman 1
RSC Medicinal Chemistry ( IF 4.1 ) Pub Date : 2019-11-18 , DOI: 10.1039/c9md00402e Charlotta Wallinder 1 , Christian Sköld 1 , Sara Sundholm 1 , Marie-Odile Guimond 2 , Samir Yahiaoui 1 , Gunnar Lindeberg 1 , Nicole Gallo-Payet 2 , Mathias Hallberg 3 , Mathias Alterman 1
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Rigidification of the isobutyl side chain of drug-like AT2 receptor agonists and antagonists that are structurally related to the first reported selective AT2 receptor agonist 1 (C21) delivered bioactive indane derivatives. Four enantiomer pairs were synthesized and the enantiomers were isolated in an optical purity >99%. The enantiomers 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a and 10b bind to the AT2 receptor with moderate (Ki = 54–223 nM) to high affinity (Ki = 2.2–7.0 nM). The enantiomer with positive optical rotation (+) exhibited the highest affinity at the receptor. The indane derivatives 7b and 10a are among the most potent AT2 receptor antagonists reported so far. As illustrated by the enantiomer pairs 7a/b and 10a/b, an alteration at the stereogenic center has a pronounced impact on the activation process of the AT2 receptor, and can convert agonists to antagonists and vice versa.
中文翻译：
具有茚满支架的高亲和力刚性化 AT2 受体配体。
药物样 AT 2受体激动剂和拮抗剂的异丁基侧链的刚性化与第一个报道的选择性 AT 2受体激动剂 1 (C21) 结构相关，可传递生物活性茚满衍生物。合成了四种对映体对，并分离出光学纯度>99%的对映体。对映体7a 、 7b 、 8a 、 8b 、 9a 、 9b 、 10a和10b以中度 ( K i = 54–223 nM ) 到高亲和力 ( K i = 2.2–7.0 nM ) 与 AT 2受体结合。具有正旋光度（+）的对映体对受体表现出最高的亲和力。茚满衍生物7b和10a是迄今为止报道的最有效的AT 2受体拮抗剂之一。如对映异构体对7a / b和10a / b所示，立体中心的改变对 AT 2受体的激活过程具有显着影响，并且可以将激动剂转化为拮抗剂，反之亦然。
更新日期：2019-11-18
中文翻译：
具有茚满支架的高亲和力刚性化 AT2 受体配体。
药物样 AT 2受体激动剂和拮抗剂的异丁基侧链的刚性化与第一个报道的选择性 AT 2受体激动剂 1 (C21) 结构相关，可传递生物活性茚满衍生物。合成了四种对映体对，并分离出光学纯度>99%的对映体。对映体7a 、 7b 、 8a 、 8b 、 9a 、 9b 、 10a和10b以中度 ( K i = 54–223 nM ) 到高亲和力 ( K i = 2.2–7.0 nM ) 与 AT 2受体结合。具有正旋光度（+）的对映体对受体表现出最高的亲和力。茚满衍生物7b和10a是迄今为止报道的最有效的AT 2受体拮抗剂之一。如对映异构体对7a / b和10a / b所示，立体中心的改变对 AT 2受体的激活过程具有显着影响，并且可以将激动剂转化为拮抗剂，反之亦然。
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