Adult hair follicles undergo repeated cycling of regression (catagen), resting (telogen), and growth (anagen), which is maintained by hair follicle stem cells (HFSCs). The mechanism underlying hair growth initiation and HFSC maintenance is not fully understood. Here, by epithelial deletion of Hes1, a major Notch downstream transcriptional repressor, we found that hair growth is retarded, but the hair cycle progresses normally. Hes1 is specifically upregulated in the lower bulge/HG during anagen initiation. Accordingly, loss of Hes1 results in delayed activation of the secondary hair germ (HG) and shortened anagen phase. This developmental delay causes reduced hair shaft length but not identity changes in follicular lineages. Remarkably, Hes1 ablation results in impaired hair regeneration upon repetitive depilation. Microarray gene profiling on HFSCs indicates that Hes1 modulates Shh responsiveness in anagen initiation. Using primary keratinocyte cultures, we demonstrated that Hes1 deletion negatively influences ciliogenesis and Smoothened ciliary accumulation upon Shh treatment. Furthermore, transient application of Smoothened agonist during repetitive depilation can rescue anagen initiation and HFSC self‐renewal in Hes1‐deficient hair follicles. We reveal a critical function of Hes1 in potentiating Shh signaling in anagen initiation, which allows sufficient signaling strength to expand the HG and replenish HFSCs to maintain the hair cycle homeostasis.

中文翻译：

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Hes1 通过调节 Hedgehog 信号来调节生长期启动和毛囊再生

成年毛囊经历退化（退行期）、休止期（休止期）和生长（生长期）的重复循环，由毛囊干细胞 (HFSC) 维持。头发生长开始和 HFSC 维持的机制尚不完全清楚。在这里，通过上皮缺失 Hes1（一种主要的 Notch 下游转录抑制因子），我们发现毛发生长受阻，但毛发周期正常进行。Hes1 在生长期开始期间在下部隆起/HG 中被特异性上调。因此，Hes1 的缺失导致次级毛胚 (HG) 的活化延迟和生长期缩短。这种发育延迟会导致毛干长度减少，但不会导致毛囊谱系的身份变化。值得注意的是，Hes1 消融导致重复脱毛时毛发再生受损。HFSCs 上的微阵列基因分析表明 Hes1 调节生长期起始中的 Shh 反应性。使用原代角质形成细胞培养物，我们证明了 Hes1 缺失对 Shh 治疗后的纤毛发生和平滑的纤毛积累产生负面影响。此外，在重复脱毛期间短暂应用平滑激动剂可以挽救 Hes1 缺陷毛囊中的生长期启动和 HFSC 自我更新。我们揭示了 Hes1 在生长期启动中增强 Shh 信号传导的关键功能，它允许足够的信号强度来扩展 HG 并补充 HFSCs 以维持毛发周期稳态。我们证明了 Hes1 缺失对 Shh 处理后的纤毛发生和平滑的纤毛积累产生负面影响。此外，在重复脱毛期间短暂应用平滑激动剂可以挽救 Hes1 缺陷毛囊中的生长期启动和 HFSC 自我更新。我们揭示了 Hes1 在生长期启动中增强 Shh 信号传导的关键功能，它允许足够的信号强度来扩展 HG 并补充 HFSCs 以维持毛发周期稳态。我们证明了 Hes1 缺失对 Shh 处理后的纤毛发生和平滑的纤毛积累产生负面影响。此外，在重复脱毛期间短暂应用平滑激动剂可以挽救 Hes1 缺陷毛囊中的生长期启动和 HFSC 自我更新。我们揭示了 Hes1 在生长期启动中增强 Shh 信号传导的关键功能，它允许足够的信号强度来扩展 HG 并补充 HFSCs 以维持毛发周期稳态。