Optimal immune-based therapies for type 1 diabetes (T1D) should restore self-tolerance without inducing chronic immunosuppression. CD4+Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) are a key cell population capable of facilitating durable immune tolerance. However, clinical trials with expanded Tregs in T1D and solid-organ transplant recipients are limited by poor Treg engraftment without host manipulation. We showed that Treg engraftment and therapeutic benefit in nonautoimmune models required ablative host conditioning. Here, we evaluated Treg engraftment and therapeutic efficacy in the nonobese diabetic (NOD) mouse model of autoimmune diabetes using nonablative, combinatorial regimens involving the anti-CD3 (αCD3), cyclophosphamide (CyP), and IAC (IL-2/JES6–1) antibody complex. We demonstrate that αCD3 alone induced substantial T-cell depletion, impacting both conventional T cells (Tconv) and Tregs, subsequently followed by more rapid rebound of Tregs. Despite robust depletion of host Tconv and host Tregs, donor Tregs failed to engraft even with interleukin-2 (IL-2) support. A single dose of CyP after αCD3 depleted rebounding host Tregs and resulted in a 43-fold increase in donor Treg engraftment, yet polyclonal donor Tregs failed to reverse diabetes. However, infusion of autoantigen-specific Tregs after αCD3 alone resulted in robust Treg engraftment within the islets and induced remission in all mice. This novel combinatorial therapy promotes engraftment of autoantigen-specific donor Tregs and controls islet autoimmunity without long-term immunosuppression.

中文翻译：

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免疫调节继之以抗原特异性 Treg 输注控制胰岛自身免疫

1 型糖尿病 (T1D) 的最佳免疫疗法应能在不引起慢性免疫抑制的情况下恢复自身耐受性。CD4+Foxp3+ 调节性 T 细胞 (Treg) 是能够促进持久免疫耐受的关键细胞群。然而，在 T1D 和实体器官移植受者中使用扩增 Treg 的临床试验受到 Treg 植入不良而没有宿主操作的限制。我们表明，非自身免疫模型中的 Treg 植入和治疗益处需要消融宿主调节。在这里，我们使用涉及抗 CD3 (αCD3)、环磷酰胺 (CyP) 和 IAC (IL-2/JES6–1 ) 抗体复合物。我们证明 αCD3 单独诱导了大量的 T 细胞耗竭，影响常规 T 细胞 (Tconv) 和 Treg，随后 Treg 更快反弹。尽管宿主 Tconv 和宿主 Treg 大量消耗，但即使有白细胞介素 2 (IL-2) 支持，供体 Treg 也无法移植。αCD3 后单剂量 CyP 耗尽反弹宿主 Treg 并导致供体 Treg 植入增加 43 倍，但多克隆供体 Treg 未能逆转糖尿病。然而，在单独使用 αCD3 后输注自身抗原特异性 Treg 导致胰岛内的 Treg 强烈植入并诱导所有小鼠的缓解。这种新的组合疗法促进了自身抗原特异性供体 Treg 的植入，并在没有长期免疫抑制的情况下控制胰岛自身免疫。尽管宿主 Tconv 和宿主 Treg 大量消耗，但即使有白细胞介素 2 (IL-2) 支持，供体 Treg 也无法移植。αCD3 后单剂量的 CyP 耗尽了反弹的宿主 Treg 并导致供体 Treg 植入增加了 43 倍，但多克隆供体 Treg 未能逆转糖尿病。然而，在单独使用 αCD3 后输注自身抗原特异性 Treg 导致胰岛内的 Treg 强烈植入并诱导所有小鼠的缓解。这种新的组合疗法促进了自身抗原特异性供体 Treg 的植入，并在没有长期免疫抑制的情况下控制胰岛自身免疫。尽管宿主 Tconv 和宿主 Treg 大量消耗，但即使有白细胞介素 2 (IL-2) 支持，供体 Treg 也无法移植。αCD3 后单剂量的 CyP 耗尽了反弹的宿主 Treg 并导致供体 Treg 植入增加了 43 倍，但多克隆供体 Treg 未能逆转糖尿病。然而，在单独使用 αCD3 后输注自身抗原特异性 Treg 导致胰岛内的 Treg 强烈植入并诱导所有小鼠的缓解。这种新的组合疗法促进了自身抗原特异性供体 Treg 的植入，并在没有长期免疫抑制的情况下控制胰岛自身免疫。然而多克隆供体 Tregs 未能逆转糖尿病。然而，在单独使用 αCD3 后输注自身抗原特异性 Treg 导致胰岛内的 Treg 强烈植入并诱导所有小鼠的缓解。这种新的组合疗法促进了自身抗原特异性供体 Treg 的植入，并在没有长期免疫抑制的情况下控制胰岛自身免疫。然而多克隆供体 Tregs 未能逆转糖尿病。然而，在单独使用 αCD3 后输注自身抗原特异性 Treg 导致胰岛内的 Treg 强烈植入并诱导所有小鼠的缓解。这种新的组合疗法促进了自身抗原特异性供体 Treg 的植入，并在没有长期免疫抑制的情况下控制胰岛自身免疫。