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AAV-Mediated Gene Augmentation Therapy Restores Critical Functions in Mutant PRPF31+/- iPSC-Derived RPE Cells.
Molecular Therapy - Methods & Clinical Development ( IF 4.6 ) Pub Date : 2019-11-11 , DOI: 10.1016/j.omtm.2019.10.014 Elizabeth M Brydon 1 , Revital Bronstein 1 , Adriana Buskin 2 , Majlinda Lako 2 , Eric A Pierce 1 , Rosario Fernandez-Godino 1
Molecular Therapy - Methods & Clinical Development ( IF 4.6 ) Pub Date : 2019-11-11 , DOI: 10.1016/j.omtm.2019.10.014 Elizabeth M Brydon 1 , Revital Bronstein 1 , Adriana Buskin 2 , Majlinda Lako 2 , Eric A Pierce 1 , Rosario Fernandez-Godino 1
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Retinitis pigmentosa (RP) is the most common form of inherited vision loss and is characterized by degeneration of retinal photoreceptor cells and the retinal pigment epithelium (RPE). Mutations in pre-mRNA processing factor 31 (PRPF31) cause dominant RP via haploinsufficiency with incomplete penetrance. There is good evidence that the diverse severity of this disease is a result of differing levels of expression of the wild-type allele among patients. Thus, we hypothesize that PRPF31-related RP will be amenable to treatment by adeno-associated virus (AAV)-mediated gene augmentation therapy. To test this hypothesis, we used induced pluripotent stem cells (iPSCs) with mutations in PRPF31 and differentiated them into RPE cells. The mutant PRPF31 iPSC-RPE cells recapitulate the cellular phenotype associated with the PRPF31 pathology, including defective cell structure, diminished phagocytic function, defects in ciliogenesis, and compromised barrier function. Treatment of the mutant PRPF31 iPSC-RPE cells with AAV-PRPF31 restored normal phagocytosis and cilia formation, and it partially restored structure and barrier function. These results suggest that AAV-based gene therapy targeting RPE cells holds therapeutic promise for patients with PRPF31-related RP.
中文翻译：
AAV介导的基因增强疗法可恢复源自PRPF31 +/- iPSC的突变RPE细胞的关键功能。
色素性视网膜炎（RP）是遗传性视力丧失的最常见形式，其特征是视网膜感光细胞和视网膜色素上皮（RPE）变性。mRNA前加工因子31（PRPF31）中的突变会导致单倍体功能不全且外显力不完全的显性RP。有充分的证据表明，这种疾病的不同严重程度是患者中野生型等位基因表达水平不同的结果。因此，我们假设PRPF31相关的RP将适合通过腺相关病毒（AAV）介导的基因增强疗法进行治疗。为了验证该假设，我们使用了PRPF31突变的诱导多能干细胞（iPSC），并将其分化为RPE细胞。PRPF31 iPSC-RPE突变细胞概括了与PRPF31病理学相关的细胞表型，包括细胞结构缺陷，吞噬功能减弱，纤毛发生缺陷和屏障功能受损。用AAV-PRPF31处理突变的PRPF31 iPSC-RPE细胞可恢复正常的吞噬作用和纤毛形成，并部分恢复结构和屏障功能。这些结果表明，针对RPE细胞的基于AAV的基因疗法对PRPF31相关RP患者具有治疗前景。
更新日期：2019-11-11
中文翻译：
AAV介导的基因增强疗法可恢复源自PRPF31 +/- iPSC的突变RPE细胞的关键功能。
色素性视网膜炎（RP）是遗传性视力丧失的最常见形式，其特征是视网膜感光细胞和视网膜色素上皮（RPE）变性。mRNA前加工因子31（PRPF31）中的突变会导致单倍体功能不全且外显力不完全的显性RP。有充分的证据表明，这种疾病的不同严重程度是患者中野生型等位基因表达水平不同的结果。因此，我们假设PRPF31相关的RP将适合通过腺相关病毒（AAV）介导的基因增强疗法进行治疗。为了验证该假设，我们使用了PRPF31突变的诱导多能干细胞（iPSC），并将其分化为RPE细胞。PRPF31 iPSC-RPE突变细胞概括了与PRPF31病理学相关的细胞表型，包括细胞结构缺陷，吞噬功能减弱，纤毛发生缺陷和屏障功能受损。用AAV-PRPF31处理突变的PRPF31 iPSC-RPE细胞可恢复正常的吞噬作用和纤毛形成，并部分恢复结构和屏障功能。这些结果表明，针对RPE细胞的基于AAV的基因疗法对PRPF31相关RP患者具有治疗前景。
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