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Eighteen 5,7-Dihalo-8-quinolinol and 2,2'-Bipyridine Co(II) Complexes as a New Class of Promising Anticancer Agents.
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-10-30 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00356 Ting Meng 1 , Qi-Pin Qin 1, 2 , Hua-Hong Zou 1 , Kai Wang 1, 3 , Fu-Pei Liang 1, 3
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-10-30 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00356 Ting Meng 1 , Qi-Pin Qin 1, 2 , Hua-Hong Zou 1 , Kai Wang 1, 3 , Fu-Pei Liang 1, 3
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Here we first report the design of a series of bis-chelate Co(II) 5,7-dihalo-8-quinolinol-phenanthroline derivative complexes, [Co(py)(QL1)2] (Co1), [Co(py)(QL2)2] (Co2), [Co(Phen)(QL1)2] (Co3), [Co(Phen)(QL2)2] (Co4), [Co(DPQ)(QL1)2]·(CH3OH)4 (Co5), [Co(DPQ)(QL2)2] (Co6), [Co(DPPZ)(QL1)2]·CH3OH (Co7), [Co(MDP)(QL1)2]·3H2O (Co8), [Co(ODP)(QL1)2]·CH3OH (Co9), [Co(PPT)(QL1)2]·CH3OH (Co10), [Co(ClPT)(QL1)2] (Co11), [Co(dpy)(QL3)2] (Co12), [Co(mpy)(QL1)2] (Co13), [Co(Phen)(QL4)2] (Co14), [Co(ODP)(QL4)2] (Co15), [Co(mpy)(QL4)2]I (Co16), [Co(ClPT)(QL4)2] (Co17), and [Co(ClPT)(QL5)2] (Co18), with 5,7-dihalo-8-quinolinol and 2,2'-bipyridine mixed ligands. The antitumor activity of Co1-Co18 has been evaluated against human HeLa (cervical) cancer cells in vitro (IC50 values = 0.8 nM-11.88 μM), as well as in vivo against HeLa xenograft tumor growth (TIR = 43.7%, p < 0.05). Importantly, Co7 exhibited high safety in vivo and was more effective in inhibiting HeLa tumor xenograft growth (43.7%) than cisplatin (35.2%) under the same conditions (2.0 mg/kg). In contrast, the H-QL1 and DPPZ ligands greatly enhanced the activity and selectivity of Co7 in comparison to Co1-Co6, Co8-Co18, and previously reported cobalt(II) compounds. In addition, Co7 (0.8 nM) inhibited telomerase activity, caused G2/M phase arrest, and induced mitochondrial dysfunction at a concentration 5662.5 times lower than Co1 (4.53 μM) in related assays. Taken together, Co7 showed low toxicity, and the combination could be a novel Co(II) antitumor compound candidate.
中文翻译：
十八种5,7-二卤-8-喹啉醇和2,2'-联吡啶Co（II）配合物是一类新的有前途的抗癌药物。
在这里，我们首先报告一系列双螯合物Co（II）5,7-二卤代-8-喹啉醇-菲咯啉衍生物配合物[Co（py）（QL1）2]（Co1），[Co（py） （QL2）2]（Co2），[Co（Phen）（QL1）2]（Co3），[Co（Phen）（QL2）2]（Co4），[Co（DPQ）（QL1）2]·（CH3OH ）4（Co5），[Co（DPQ）（QL2）2]（Co6），[Co（DPPZ）（QL1）2]·CH3OH（Co7），[Co（MDP）（QL1）2]·3H2O（Co8 ），[Co（ODP）（QL1）2]·CH3OH（Co9），[Co（PPT）（QL1）2]·CH3OH（Co10），[Co（ClPT）（QL1）2]（Co11），[Co （dpy）（QL3）2]（Co12），[Co（mpy）（QL1）2]（Co13），[Co（Phen）（QL4）2]（Co14），[Co（ODP）（QL4）2] （Co15），[Co（mpy）（QL4）2] I（Co16），[Co（ClPT）（QL4）2]（Co17）和[Co（ClPT）（QL5）2]（Co18），其中5 ，7-二卤代-8-喹啉醇和2,2'-联吡啶混合的配体。已评估了Co1-Co18在体外对人HeLa（宫颈）癌细胞的抗肿瘤活性（IC50值= 0.8 nM-11.88μM），以及体内抗HeLa异种移植肿瘤的生长（TIR = 43.7％，p <0.05）。重要的是，在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出很高的安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出高安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出高安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。
更新日期：2019-11-11
中文翻译：
十八种5,7-二卤-8-喹啉醇和2,2'-联吡啶Co（II）配合物是一类新的有前途的抗癌药物。
在这里，我们首先报告一系列双螯合物Co（II）5,7-二卤代-8-喹啉醇-菲咯啉衍生物配合物[Co（py）（QL1）2]（Co1），[Co（py） （QL2）2]（Co2），[Co（Phen）（QL1）2]（Co3），[Co（Phen）（QL2）2]（Co4），[Co（DPQ）（QL1）2]·（CH3OH ）4（Co5），[Co（DPQ）（QL2）2]（Co6），[Co（DPPZ）（QL1）2]·CH3OH（Co7），[Co（MDP）（QL1）2]·3H2O（Co8 ），[Co（ODP）（QL1）2]·CH3OH（Co9），[Co（PPT）（QL1）2]·CH3OH（Co10），[Co（ClPT）（QL1）2]（Co11），[Co （dpy）（QL3）2]（Co12），[Co（mpy）（QL1）2]（Co13），[Co（Phen）（QL4）2]（Co14），[Co（ODP）（QL4）2] （Co15），[Co（mpy）（QL4）2] I（Co16），[Co（ClPT）（QL4）2]（Co17）和[Co（ClPT）（QL5）2]（Co18），其中5 ，7-二卤代-8-喹啉醇和2,2'-联吡啶混合的配体。已评估了Co1-Co18在体外对人HeLa（宫颈）癌细胞的抗肿瘤活性（IC50值= 0.8 nM-11.88μM），以及体内抗HeLa异种移植肿瘤的生长（TIR = 43.7％，p <0.05）。重要的是，在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出很高的安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出高安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。在相同条件下（2.0 mg / kg），Co7在体内显示出高安全性，并且在抑制HeLa肿瘤异种移植物生长方面（43.7％）比顺铂（35.2％）更有效。相反，与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。与Co1-Co6，Co8-Co18和先前报道的钴（II）化合物相比，H-QL1和DPPZ配体大大提高了Co7的活性和选择性。此外，在相关试验中，Co7（0.8 nM）抑制端粒酶活性，引起G2 / M期停滞，并诱导线粒体功能障碍，其浓度比Co1（4.53μM）低5662.5倍。两者合计，Co7显示低毒性，并且该组合可能是一种新型的Co（II）抗肿瘤化合物候选物。
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