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Antitubercular Triazines: Optimization and Intrabacterial Metabolism.
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2019-11-08 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.10.010 Xin Wang 1 , Daigo Inoyama 1 , Riccardo Russo 2 , Shao-Gang Li 1 , Ravindra Jadhav 1 , Thomas P Stratton 1 , Nisha Mittal 1 , Joseph A Bilotta 1 , Eric Singleton 2 , Thomas Kim 2 , Steve D Paget 1 , Richard S Pottorf 1 , Yong-Mo Ahn 1 , Alejandro Davila-Pagan 1 , Srinivasan Kandasamy 1 , Courtney Grady 2 , Seema Hussain 3 , Patricia Soteropoulos 3 , Matthew D Zimmerman 4 , Hsin Pin Ho 4 , Steven Park 4 , Véronique Dartois 4 , Sean Ekins 5 , Nancy Connell 2 , Pradeep Kumar 2 , Joel S Freundlich 6
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2019-11-08 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.10.010 Xin Wang 1 , Daigo Inoyama 1 , Riccardo Russo 2 , Shao-Gang Li 1 , Ravindra Jadhav 1 , Thomas P Stratton 1 , Nisha Mittal 1 , Joseph A Bilotta 1 , Eric Singleton 2 , Thomas Kim 2 , Steve D Paget 1 , Richard S Pottorf 1 , Yong-Mo Ahn 1 , Alejandro Davila-Pagan 1 , Srinivasan Kandasamy 1 , Courtney Grady 2 , Seema Hussain 3 , Patricia Soteropoulos 3 , Matthew D Zimmerman 4 , Hsin Pin Ho 4 , Steven Park 4 , Véronique Dartois 4 , Sean Ekins 5 , Nancy Connell 2 , Pradeep Kumar 2 , Joel S Freundlich 6
Affiliation
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The triazine antitubercular JSF-2019 was of interest due to its in vitro efficacy and the nitro group shared with the clinically relevant delamanid and pretomanid. JSF-2019 undergoes activation requiring F420H2 and one or more nitroreductases in addition to Ddn. An intrabacterial drug metabolism (IBDM) platform was leveraged to demonstrate the system kinetics, evidencing formation of NO⋅ and a des-nitro metabolite. Structure-activity relationship studies focused on improving the solubility and mouse pharmacokinetic profile of JSF-2019 and culminated in JSF-2513, relying on the key introduction of a morpholine. Mechanistic studies with JSF-2019, JSF-2513, and other triazines stressed the significance of achieving potent in vitro efficacy via release of intrabacterial NO⋅ along with inhibition of InhA and, more generally, the FAS-II pathway. This study highlights the importance of probing IBDM and its potential to clarify mechanism of action, which in this case is a combination of NO⋅ release and InhA inhibition.
中文翻译：
抗结核三嗪：优化和细菌内代谢。
三嗪抗结核药 JSF-2019 因其体外疗效而引起人们的兴趣，并且硝基与临床相关的 delamanid 和 pretomanid 相同。 JSF-2019 的激活除了 Ddn 之外还需要 F420H2 和一种或多种硝基还原酶。利用细菌内药物代谢 (IBDM) 平台来演示系统动力学，证明 NO⋅ 和脱硝基代谢物的形成。结构-活性关系研究的重点是改善 JSF-2019 的溶解度和小鼠药代动力学特征，并在 JSF-2513 中达到顶峰，依赖于吗啉的关键引入。 JSF-2019、JSF-2513 和其他三嗪的机理研究强调了通过释放细菌内 NO·以及抑制 InhA 和更广泛的 FAS-II 途径实现有效体外功效的重要性。这项研究强调了探索 IBDM 的重要性及其阐明作用机制的潜力，在本例中，作用机制是 NO⋅ 释放和 InhA 抑制的组合。
更新日期：2019-11-09
中文翻译：
抗结核三嗪：优化和细菌内代谢。
三嗪抗结核药 JSF-2019 因其体外疗效而引起人们的兴趣，并且硝基与临床相关的 delamanid 和 pretomanid 相同。 JSF-2019 的激活除了 Ddn 之外还需要 F420H2 和一种或多种硝基还原酶。利用细菌内药物代谢 (IBDM) 平台来演示系统动力学，证明 NO⋅ 和脱硝基代谢物的形成。结构-活性关系研究的重点是改善 JSF-2019 的溶解度和小鼠药代动力学特征，并在 JSF-2513 中达到顶峰，依赖于吗啉的关键引入。 JSF-2019、JSF-2513 和其他三嗪的机理研究强调了通过释放细菌内 NO·以及抑制 InhA 和更广泛的 FAS-II 途径实现有效体外功效的重要性。这项研究强调了探索 IBDM 的重要性及其阐明作用机制的潜力，在本例中，作用机制是 NO⋅ 释放和 InhA 抑制的组合。
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