The functions of eicosanoids, a family of potent biologically active lipid mediators, are not restricted to inflammatory responses and they also act as mediators of the pathogenesis process. However, the role of eicosanoids in tuberculosis remains controversial. To investigate the specific role of LTB4 in Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, we used 5-lipoxygenase-deficient (5-LO-/-) mice and WT (sv129) mice inoculated intranasally with LTB4 (encapsulated in PLGA microspheres). We showed that deficiency of the 5-LO pathway was related to resistance to Mtb infection. LTB4 inoculation increased susceptibility to Mtb in 5-LO-/- mice but not in WT mice, resulting in worsening of lung inflammation and tissue damage. In infected WT mice, most supplementary LTB4 was metabolized to the inactive form 12-oxo-LTB4 in the lung. A high amount of PGE2 was detected during Mtb infection, and pharmacological inhibition of COX-2 induced a significant reduction of bacterial load and an improved innate immune response in the lungs, independently of baseline LTB4 levels. COX-2 inhibition with celecoxib significantly reduced PGE2 levels, enhanced IFN-γ production and NO release, and increased macrophage phagocytosis of Mtb. The results suggest that a balance between PGE2/LTB4 is essential in the pathogenesis process of tuberculosis to prevent severe inflammation. Moreover, optimal levels of PGE2 are required to induce an effective innate response in the early phase of Mtb infection. Thus, pharmacological modulation of eicosanoid production may provide an important host-directed therapy in tuberculosis.

中文翻译：

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结核分枝杆菌感染期间宿主抗性和炎症的类花生酸途径由LTB4减少而不是PGE2增加组成。

类花生酸（一种有效的具有生物活性的脂质介体）的功能不仅限于炎症反应，而且还可以充当发病机理的介体。然而，类花生酸在结核病中的作用仍存在争议。为了研究LTB4在结核分枝杆菌（Mtb）感染中的特定作用，我们使用了5-脂氧合酶缺陷型（5-LO-/-）小鼠和经鼻内接种LTB4（封装在PLGA微球中）的WT（sv129）小鼠。我们表明，5-LO途径的缺乏与抗Mtb感染有关。接种LTB4在5-LO-/-小鼠中增加了对Mtb的敏感性，但在WT小鼠中却没有，从而导致肺部炎症和组织损伤的恶化。在感染的野生型小鼠中，大多数补充LTB4在肺部被代谢为非活性形式12-oxo-LTB4。在Mtb感染期间检测到大量PGE2，并且与基线LTB4水平无关，COX-2的药理抑制作用显着降低了肺部细菌负荷并改善了先天免疫反应。塞来昔布对COX-2的抑制作用显着降低了PGE2的水平，增强了IFN-γ的产生和NO的释放，并增加了Mtb的巨噬细胞吞噬作用。结果表明，PGE2 / LTB4之间的平衡对于预防严重炎症在结核病的发病过程中至关重要。而且，需要最佳水平的PGE2才能在Mtb感染的早期阶段诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。COX-2的药理作用和抑制作用可显着降低细菌载量，并改善肺部固有免疫反应，而与基线LTB4水平无关。塞来昔布对COX-2的抑制作用显着降低了PGE2的水平，增强了IFN-γ的产生和NO的释放，并增加了Mtb的巨噬细胞吞噬作用。结果表明，PGE2 / LTB4之间的平衡对于预防严重炎症在结核病的发病过程中至关重要。此外，需要最佳水平的PGE2才能在Mtb感染的早期阶段诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。COX-2的药理作用和抑制作用可显着降低细菌载量并改善肺部固有免疫反应，而与基线LTB4水平无关。塞来昔布对COX-2的抑制作用显着降低了PGE2的水平，增强了IFN-γ的产生和NO的释放，并增加了Mtb的巨噬细胞吞噬作用。结果表明，PGE2 / LTB4之间的平衡对于预防严重炎症在结核病的发病过程中至关重要。此外，需要最佳水平的PGE2才能在Mtb感染的早期阶段诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。塞来昔布对COX-2的抑制作用显着降低了PGE2的水平，增强了IFN-γ的产生和NO的释放，并增加了Mtb的巨噬细胞吞噬作用。结果表明，PGE2 / LTB4之间的平衡对于预防严重炎症在结核病的发病过程中至关重要。而且，需要最佳水平的PGE2才能在Mtb感染的早期阶段诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。塞来昔布对COX-2的抑制作用显着降低了PGE2的水平，增强了IFN-γ的产生和NO的释放，并增加了Mtb的巨噬细胞吞噬作用。结果表明，PGE2 / LTB4之间的平衡对于预防严重炎症在结核病的发病过程中至关重要。此外，需要最佳水平的PGE2才能在Mtb感染的早期阶段诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。在Mtb感染的早期阶段，需要最佳水平的PGE2才能诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。在Mtb感染的早期阶段，需要最佳水平的PGE2才能诱导有效的先天反应。因此，类二十烷酸产生的药理学调节可为结核病提供重要的宿主指导治疗。