Recently, histone deacetylase inhibitors (HDACi) have become widely used in anti-cancer treatment; however, due to acquired drug resistance and their relatively low specificity, they are largely ineffective against late-stage cancer. Thus, it is critical to elucidate the molecular mechanisms underlying these issues, so as to identify novel therapeutic targets to prevent late-stage cancer progression and resistance acquisition. The present study investigated the Aryl hydrocarbon receptor (AHR), that has been shown to mediate histone acetylation by regulating histone deacetylase (HDAC) activity during HDACi treatment in human gastric-cancer cell lines (i.e. AGS and NCI-N87 cells). The potent HDACi, Aza-PBHA, was thus shown to upregulate AHR expression in both AGS and NCI-N87 cell lines, and to increase histone acetylation levels by facilitating AHR/HDAC interactions. Conversely, AHR knockdown increased HDAC activity. Aza-PBHA also increased PKCα phosphorylation and membrane translocation; however, interestingly, PKCα inhibition reduced the Aza-PBHA-increased AHR and histone acetylation levels, and inhibited the formation of the AHR/HDAC complex, likely upregulating Aza-PBHA-inhibited cell migration. Thus, our results suggest that Aza-PBHA treatment increased AHR levels to suppress HDAC activity, and inhibited cell migration by activating PKCα activation. These findings support the use of drugs to control AHR-related epigenetic regulation as a promising potential method to prevent acquired resistance to cancer treatments.

中文翻译：

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Aza-PBHA是一种有效的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，可通过PKCα介导的AHR-HDAC相互作用抑制人胃癌细胞的迁移。

最近，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACi）已被广泛用于抗癌治疗。然而，由于获得性耐药性及其相对较低的特异性，它们在晚期癌症方面很大程度上无效。因此，阐明这些问题的分子机制至关重要，以便确定新的治疗靶标，以防止晚期癌症的进展和耐药性的获得。本研究研究了芳基烃受体（AHR），该受体已显示可通过在人胃癌细胞系（即AGS和NCI-N87细胞）进行HDACi治疗期间通过调节组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）活性来介导组蛋白乙酰化。因此，有效的HDACi Aza-PBHA可在AGS和NCI-N87细胞系中上调AHR表达，并通过促进AHR / HDAC相互作用来增加组蛋白乙酰化水平。反之，AHR抑制可增加HDAC活性。Aza-PBHA还增加了PKCα磷酸化和膜移位。然而，有趣的是，PKCα抑制作用降低了Aza-PBHA增加的AHR和组蛋白乙酰化水平，并抑制了AHR / HDAC复合物的形成，可能上调了Aza-PBHA抑制的细胞迁移。因此，我们的结果表明，Aza-PBHA处理可增加AHR水平以抑制HDAC活性，并通过激活PKCα激活来抑制细胞迁移。这些发现支持使用药物来控制与AHR相关的表观遗传学调控，这是一种有前途的潜在方法，可以预防对癌症治疗的后天抵抗。Aza-PBHA还增加了PKCα磷酸化和膜移位。然而，有趣的是，PKCα抑制作用降低了Aza-PBHA增加的AHR和组蛋白乙酰化水平，并抑制了AHR / HDAC复合物的形成，可能上调了Aza-PBHA抑制的细胞迁移。因此，我们的结果表明，Aza-PBHA处理可增加AHR的水平以抑制HDAC活性，并通过激活PKCα激活来抑制细胞迁移。这些发现支持使用药物来控制与AHR相关的表观遗传学调控，这是一种有前途的潜在方法，可以预防对癌症治疗的后天抵抗。Aza-PBHA还增加了PKCα磷酸化和膜移位。然而，有趣的是，PKCα抑制作用降低了Aza-PBHA增加的AHR和组蛋白乙酰化水平，并抑制了AHR / HDAC复合物的形成，可能上调了Aza-PBHA抑制的细胞迁移。因此，我们的结果表明，Aza-PBHA处理可增加AHR水平以抑制HDAC活性，并通过激活PKCα激活来抑制细胞迁移。这些发现支持使用药物来控制与AHR相关的表观遗传学调控，这是一种有前途的潜在方法，可以预防对癌症治疗的后天抵抗。可能会上调Aza-PBHA抑制的细胞迁移。因此，我们的结果表明，Aza-PBHA处理可增加AHR的水平以抑制HDAC活性，并通过激活PKCα激活来抑制细胞迁移。这些发现支持使用药物来控制与AHR相关的表观遗传学调控，这是一种有前途的潜在方法，可以预防对癌症治疗的后天抵抗。可能会上调Aza-PBHA抑制的细胞迁移。因此，我们的结果表明，Aza-PBHA处理可增加AHR水平以抑制HDAC活性，并通过激活PKCα激活来抑制细胞迁移。这些发现支持使用药物来控制与AHR相关的表观遗传学调控，这是一种有前途的潜在方法，可以预防对癌症治疗的后天抵抗。