BACKGROUND Wilson's disease (WD) is a rare inherited disorder caused by mutations in the ATP7B gene resulting in copper accumulation in different organs. However, data on ATP7B mutation spectrum in Russia and worldwide are insufficient and contradictory. The objective of the present study was estimation of the frequency of ATP7B gene mutations in the Russian population of WD patients. MATERIALS AND METHODS 75 WDpatients were examined by next-generation sequencing (NGS). A targeted panel NimbleGen SeqCap EZ Choice: 151012_HG38_CysFib_EZ_HX3 (ROCHE)was designed for analysis of ATP7B gene and possible modifier genes. Retrospective assessment of a diagnostic WD score (Leipzig, 2001) was also performed. RESULTS 31 mutations in ATP7B gene were detected. Two most frequent mutations were c.3207C > A (51,85% of alleles) and c.3190 G > A (8,64% of alleles). Single rare mutations were detected in 29% of cases. In 96% cases mutations of both copies of the ATP7B were revealed. We also observed 3 novel potentially pathogenic variants which were not previously described (c.1870-8A > G, c.3655A > T (p.Ile1219Phe), c.3036dupC (p.Lys1013fs). For 25% of patients at the time of the manifestation the diagnosis WD could not be established using the earlier proposed diagnostic score. There was a remarkable delay in diagnosis for the majority of patients. Only 33% of patients WD was diagnosed in three months after the first symptoms, 29%patients - in 3-12 months, 30% - in 1-10 years, in 8% - more than 10 years. Generally, clinical appearance of WD may be rather variable at manifestation and genetic profiling at this step is the only way to confirm the presence of WD.

中文翻译：

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俄罗斯联邦威尔逊病中ATP7B基因的致病性变异谱。

背景技术威尔逊氏病（WD）是由ATP7B基因突变导致铜在不同器官中积累引起的罕见遗传病。但是，俄罗斯和世界范围内有关ATP7B突变谱的数据不足且相互矛盾。本研究的目的是估计俄罗斯WD患者人群中ATP7B基因突变的频率。材料与方法采用下一代测序技术（NGS）对75名WD患者进行了检查。设计了针对性的NimbleGen SeqCap EZ Choice面板：151012_HG38_CysFib_EZ_HX3（ROCHE）用于分析ATP7B基因和可能的修饰基因。还进行了诊断性WD评分的回顾性评估（莱比锡，2001年）。结果检测到31个ATP7B基因突变。两个最常见的突变是c.3207C> A（占等位基因的51.85％）和c.3190 G> A（8等位基因，等位基因的64％）。在29％的病例中检测到单个罕见突变。在96％的情况下，揭示了ATP7B的两个拷贝都有突变。我们还观察到了3种新的潜在病原体变体，这些变体以前没有描述过（c.1870-8A> G，c.3655A> T（p.Ile1219Phe），c.3036dupC（p.Lys1013fs），当时有25％的患者。使用早期建议的诊断评分无法确定WD的表现。大多数患者的诊断显着延迟。只有33％的WD患者在出现最初症状后的三个月内被诊断出，29％的患者-在3-12个月内，有30％-在1-10年内，有8％-在10年以上。 WD。在29％的病例中检测到单个罕见突变。在96％的情况下，揭示了ATP7B的两个拷贝都有突变。我们还观察到了3种新的潜在病原体变体，这些变体以前没有描述过（c.1870-8A> G，c.3655A> T（p.Ile1219Phe），c.3036dupC（p.Lys1013fs），当时有25％的患者。使用早期建议的诊断评分无法确定WD的表现。大多数患者的诊断显着延迟。只有33％的WD患者在出现最初症状后的三个月内被诊断出，29％的患者-在3-12个月内，有30％-在1-10年内，有8％-在10年以上。 WD。在29％的病例中检测到单个罕见突变。在96％的情况下，揭示了ATP7B的两个拷贝都有突变。我们还观察到了3种新的潜在病原体变体，这些变体以前没有描述过（c.1870-8A> G，c.3655A> T（p.Ile1219Phe），c.3036dupC（p.Lys1013fs），当时有25％的患者。使用早期建议的诊断评分无法确定WD的表现。大多数患者的诊断显着延迟。只有33％的WD患者在出现最初症状后的三个月内被诊断出，29％的患者-在3-12个月内，有30％-在1-10年内，有8％-在10年以上。 WD。在96％的情况下，揭示了ATP7B的两个拷贝都有突变。我们还观察到了3种新的潜在病原体变体，这些变体以前没有描述过（c.1870-8A> G，c.3655A> T（p.Ile1219Phe），c.3036dupC（p.Lys1013fs），当时有25％的患者。使用早期建议的诊断评分无法确定WD的表现。大多数患者的诊断显着延迟。只有33％的WD患者在出现最初症状后的三个月内被诊断出，29％的患者-在3-12个月内，有30％-在1-10年内，有8％-在10年以上。 WD。在96％的情况下，揭示了ATP7B的两个拷贝都有突变。我们还观察到了3种新的潜在病原体变体，这些变体以前没有描述过（c.1870-8A> G，c.3655A> T（p.Ile1219Phe），c.3036dupC（p.Lys1013fs），当时有25％的患者。使用早期建议的诊断评分无法确定WD的表现。大多数患者的诊断显着延迟。只有33％的WD患者在出现最初症状后的三个月内被诊断出，29％的患者-在3-12个月内，有30％-在1-10年内，有8％-在10年以上。 WD。对于表现出现时的25％的患者，无法使用较早提出的诊断评分确定诊断WD。大多数患者的诊断延迟显着。在最初症状出现后的三个月内，只有33％的WD患者被诊断出来，其中29％的患者-在3-12个月内，30％-在1-10年内，8％-在10年以上。通常，WD的临床表现可能在表现形式上变化很大，并且在此步骤进行基因分析是确认WD存在的唯一方法。对于表现出现时的25％的患者，无法使用较早提出的诊断评分确定诊断WD。大多数患者的诊断延迟显着。在最初症状出现后的三个月内，只有33％的WD患者被诊断出来，其中29％的患者-在3-12个月内，30％-在1-10年内，8％-在10年以上。通常，WD的临床表现可能在表现形式上变化很大，并且在此步骤进行基因分析是确认WD存在的唯一方法。在8％-超过10年。通常，WD的临床表现可能在表现形式上变化很大，并且在此步骤进行基因分析是确认WD存在的唯一方法。在8％-超过10年。通常，WD的临床表现可能在表现形式上变化很大，并且在此步骤进行基因分析是确认WD存在的唯一方法。