Computational approaches have recently gained popularity in the field of read-across to automatically fill data-gaps for untested chemicals. Previously, we developed the generalized read-across (GenRA) tool, which utilizes in vitro bioactivity data in conjunction with chemical descriptor information to derive local validity domains to predict hazards observed in in vivo toxicity studies. Here, we modified GenRA to quantitatively predict point of departure (POD) values obtained from US EPA's Toxicity Reference Database (ToxRefDB) version 2.0. To evaluate GenRA predictions, we first aggregated oral Lowest Observed Adverse Effect Levels (LOAEL) for 1,014 chemicals by systemic, developmental, reproductive, and cholinesterase effects. The mean LOAEL values for each chemical were converted to log molar equivalents. Applying GenRA to all chemicals with a minimum Jaccard similarity threshold of 0.05 for Morgan fingerprints and a maximum of 10 nearest neighbors predicted systemic, developmental, reproductive, and cholinesterase inhibition min aggregated LOAEL values with R2 values of 0.23, 0.22, 0.14, and 0.43, respectively. However, when evaluating GenRA locally to clusters of structurally-similar chemicals (containing 2 to 362 chemicals), average R2 values for systemic, developmental, reproductive, and cholinesterase LOAEL predictions improved to 0.73, 0.66, 0.60 and 0.79, respectively. Our findings highlight the complexity of the chemical-toxicity landscape and the importance of identifying local domains where GenRA can be used most effectively for predicting PODs.

中文翻译：

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使用 GenRA 定量预测重复剂量毒性值。

计算方法最近在交叉读取领域越来越受欢迎，以自动填充未经测试的化学品的数据空白。以前，我们开发了通用读取 (GenRA) 工具，该工具利用体外生物活性数据和化学描述符信息来推导局部有效性域，以预测在体内毒性研究中观察到的危害。在这里，我们修改了 GenRA 以定量预测从美国环保署的毒性参考数据库 (ToxRefDB) 2.0 版获得的出发点 (POD) 值。为了评估 GenRA 预测，我们首先通过全身、发育、生殖和胆碱酯酶效应汇总了 1,014 种化学物质的口服最低观察到的不良反应水平 (LOAEL)。将每种化学品的平均 LOAEL 值转换为对数摩尔当量。将 GenRA 应用于所有化学品，摩根指纹的最小 Jaccard 相似性阈值为 0.05，最多 10 个最近邻预测全身性、发育性、生殖性和胆碱酯酶抑制最小聚合 LOAEL 值，R2 值为 0.23、0.22、0.14 和 0.43，分别。然而，当对结构相似的化学物质集群（包含 2 到 362 种化学物质）局部评估 GenRA 时，系统性、发育性、生殖性和胆碱酯酶 LOAEL 预测的平均 R2 值分别提高到 0.73、0.66、0.60 和 0.79。我们的研究结果强调了化学毒性格局的复杂性以及识别可以最有效地使用 GenRA 预测 POD 的局部域的重要性。摩根指纹的 05 和最多 10 个最近邻预测全身性、发育性、生殖性和胆碱酯酶抑制最小聚合 LOAEL 值，R2 值分别为 0.23、0.22、0.14 和 0.43。然而，当对结构相似的化学物质集群（包含 2 到 362 种化学物质）局部评估 GenRA 时，系统性、发育性、生殖性和胆碱酯酶 LOAEL 预测的平均 R2 值分别提高到 0.73、0.66、0.60 和 0.79。我们的研究结果强调了化学毒性格局的复杂性以及识别可以最有效地使用 GenRA 预测 POD 的局部域的重要性。摩根指纹的 05 和最多 10 个最近邻预测全身性、发育性、生殖性和胆碱酯酶抑制最小聚合 LOAEL 值，R2 值分别为 0.23、0.22、0.14 和 0.43。然而，当对结构相似的化学物质集群（包含 2 到 362 种化学物质）局部评估 GenRA 时，系统性、发育性、生殖性和胆碱酯酶 LOAEL 预测的平均 R2 值分别提高到 0.73、0.66、0.60 和 0.79。我们的研究结果强调了化学毒性格局的复杂性以及识别可以最有效地使用 GenRA 预测 POD 的局部域的重要性。分别。然而，当对结构相似的化学物质集群（包含 2 到 362 种化学物质）局部评估 GenRA 时，系统性、发育性、生殖性和胆碱酯酶 LOAEL 预测的平均 R2 值分别提高到 0.73、0.66、0.60 和 0.79。我们的研究结果强调了化学毒性格局的复杂性以及识别可以最有效地使用 GenRA 预测 POD 的局部域的重要性。分别。然而，当对结构相似的化学物质集群（包含 2 到 362 种化学物质）局部评估 GenRA 时，系统性、发育性、生殖性和胆碱酯酶 LOAEL 预测的平均 R2 值分别提高到 0.73、0.66、0.60 和 0.79。我们的研究结果强调了化学毒性格局的复杂性以及识别可以最有效地使用 GenRA 预测 POD 的局部域的重要性。