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Differential Inhibition of APOBEC3 DNA-Mutator Isozymes by Fluoro- and Non-Fluoro-Substituted 2'-Deoxyzebularine Embedded in Single-Stranded DNA.
ChemBioChem ( IF 2.6 ) Pub Date : 2019-12-19 , DOI: 10.1002/cbic.201900505 Maksim V Kvach 1 , Fareeda M Barzak 1 , Stefan Harjes 1 , Henry A M Schares 2 , Harikrishnan M Kurup 1, 3 , Katherine F Jones 4 , Lorraine Sutton 5 , John Donahue 5 , Richard T D'Aquila 6 , Geoffrey B Jameson 1, 3 , Daniel A Harki 2, 4 , Kurt L Krause 3, 7 , Elena Harjes 1, 3 , Vyacheslav V Filichev 1, 3
ChemBioChem ( IF 2.6 ) Pub Date : 2019-12-19 , DOI: 10.1002/cbic.201900505 Maksim V Kvach 1 , Fareeda M Barzak 1 , Stefan Harjes 1 , Henry A M Schares 2 , Harikrishnan M Kurup 1, 3 , Katherine F Jones 4 , Lorraine Sutton 5 , John Donahue 5 , Richard T D'Aquila 6 , Geoffrey B Jameson 1, 3 , Daniel A Harki 2, 4 , Kurt L Krause 3, 7 , Elena Harjes 1, 3 , Vyacheslav V Filichev 1, 3
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The APOBEC3 (APOBEC3A-H) enzyme family is part of the human innate immune system that restricts pathogens by scrambling pathogenic single-stranded (ss) DNA by deamination of cytosines to produce uracil residues. However, APOBEC3-mediated mutagenesis of viral and cancer DNA promotes its evolution, thus enabling disease progression and the development of drug resistance. Therefore, APOBEC3 inhibition offers a new strategy to complement existing antiviral and anticancer therapies by making such therapies effective for longer periods of time, thereby preventing the emergence of drug resistance. Here, we have synthesised 2'-deoxynucleoside forms of several known inhibitors of cytidine deaminase (CDA), incorporated them into oligodeoxynucleotides (oligos) in place of 2'-deoxycytidine in the preferred substrates of APOBEC3A, APOBEC3B, and APOBEC3G, and evaluated their inhibitory potential against these enzymes. An oligo containing a 5-fluoro-2'-deoxyzebularine (5FdZ) motif exhibited an inhibition constant against APOBEC3B 3.5 times better than that of the comparable 2'-deoxyzebularine-containing (dZ-containing) oligo. A similar inhibition trend was observed for wild-type APOBEC3A. In contrast, use of the 5FdZ motif in an oligo designed for APOBEC3G inhibition resulted in an inhibitor that was less potent than the dZ-containing oligo both in the case of APOBEC3GCTD and in that of full-length wild-type APOBEC3G.
中文翻译：
嵌入单链 DNA 的氟和非氟取代的 2'-脱氧西布林对 APOBEC3 DNA 突变同工酶的差异抑制。
APOBEC3 (APOBEC3A-H) 酶家族是人类先天免疫系统的一部分，它通过胞嘧啶脱氨基作用产生尿嘧啶残基来扰乱致病性单链 (ss) DNA，从而限制病原体。然而，APOBEC3 介导的病毒和癌症 DNA 突变促进了其进化，从而促进了疾病进展和耐药性的发展。因此，APOBEC3抑制提供了一种新的策略来补充现有的抗病毒和抗癌疗法，使这些疗法在更长的时间内有效，从而防止耐药性的出现。在这里，我们合成了几种已知的胞苷脱氨酶 (CDA) 抑制剂的 2'-脱氧核苷形式，将它们掺入寡脱氧核苷酸（oligos）中代替 APOBEC3A、APOBEC3B 首选底物中的 2'-脱氧胞苷，和 APOBEC3G，并评估了它们对这些酶的抑制潜力。含有 5-fluoro-2'-deoxyzebularine (5FdZ) 基序的 oligo 对 APOBEC3B 的抑制常数比类似的 2'-deoxyzebularine（含 dZ）寡核苷酸高 3.5 倍。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。-含脱氧西布林（含 dZ）的寡核苷酸。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。-含脱氧西布林（含 dZ）的寡核苷酸。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。
更新日期：2019-12-19
中文翻译：
嵌入单链 DNA 的氟和非氟取代的 2'-脱氧西布林对 APOBEC3 DNA 突变同工酶的差异抑制。
APOBEC3 (APOBEC3A-H) 酶家族是人类先天免疫系统的一部分，它通过胞嘧啶脱氨基作用产生尿嘧啶残基来扰乱致病性单链 (ss) DNA，从而限制病原体。然而，APOBEC3 介导的病毒和癌症 DNA 突变促进了其进化，从而促进了疾病进展和耐药性的发展。因此，APOBEC3抑制提供了一种新的策略来补充现有的抗病毒和抗癌疗法，使这些疗法在更长的时间内有效，从而防止耐药性的出现。在这里，我们合成了几种已知的胞苷脱氨酶 (CDA) 抑制剂的 2'-脱氧核苷形式，将它们掺入寡脱氧核苷酸（oligos）中代替 APOBEC3A、APOBEC3B 首选底物中的 2'-脱氧胞苷，和 APOBEC3G，并评估了它们对这些酶的抑制潜力。含有 5-fluoro-2'-deoxyzebularine (5FdZ) 基序的 oligo 对 APOBEC3B 的抑制常数比类似的 2'-deoxyzebularine（含 dZ）寡核苷酸高 3.5 倍。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。-含脱氧西布林（含 dZ）的寡核苷酸。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。-含脱氧西布林（含 dZ）的寡核苷酸。对野生型 APOBEC3A 观察到类似的抑制趋势。相比之下，在为 APOBEC3G 抑制设计的寡核苷酸中使用 5FdZ 基序导致抑制剂在 APOBEC3GCTD 和全长野生型 APOBEC3G 的情况下均不如含 dZ 的寡核苷酸有效。
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