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Defining subpopulations of differential drug response to reveal novel target populations.
npj Systems Biology and Applications ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-10-03 , DOI: 10.1038/s41540-019-0113-4 Nirmal Keshava 1 , Tzen S Toh 2, 3 , Haobin Yuan 4 , Bingxun Yang 4 , Michael P Menden 5, 6, 7 , Dennis Wang 3, 4, 8
npj Systems Biology and Applications ( IF 3.5 ) Pub Date : 2019-10-03 , DOI: 10.1038/s41540-019-0113-4 Nirmal Keshava 1 , Tzen S Toh 2, 3 , Haobin Yuan 4 , Bingxun Yang 4 , Michael P Menden 5, 6, 7 , Dennis Wang 3, 4, 8
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Personalised medicine has predominantly focused on genetically altered cancer genes that stratify drug responses, but there is a need to objectively evaluate differential pharmacology patterns at a subpopulation level. Here, we introduce an approach based on unsupervised machine learning to compare the pharmacological response relationships between 327 pairs of cancer therapies. This approach integrated multiple measures of response to identify subpopulations that react differently to inhibitors of the same or different targets to understand mechanisms of resistance and pathway cross-talk. MEK, BRAF, and PI3K inhibitors were shown to be effective as combination therapies for particular BRAF mutant subpopulations. A systematic analysis of preclinical data for a failed phase III trial of selumetinib combined with docetaxel in lung cancer suggests potential indications in pancreatic and colorectal cancers with KRAS mutation. This data-informed study exemplifies a method for stratified medicine to identify novel cancer subpopulations, their genetic biomarkers, and effective drug combinations.
中文翻译：
定义差异药物反应的亚群以揭示新的目标人群。
个性化医疗主要关注对药物反应进行分层的基因改变癌症基因，但需要客观评估亚群体水平的差异药理学模式。在这里，我们介绍了一种基于无监督机器学习的方法来比较 327 对癌症疗法之间的药理反应关系。这种方法整合了多种反应测量，以确定对相同或不同靶标的抑制剂有不同反应的亚群，以了解耐药机制和通路串扰。 MEK、BRAF 和 PI3K 抑制剂被证明作为针对特定 BRAF 突变亚群的联合疗法是有效的。对一项失败的司美替尼联合多西紫杉醇治疗肺癌的 III 期试验的临床前数据进行系统分析，表明其在具有 KRAS 突变的胰腺癌和结直肠癌中具有潜在的适应症。这项基于数据的研究例证了一种分层医学方法，用于识别新的癌症亚群、其遗传生物标志物和有效的药物组合。
更新日期：2019-10-03
中文翻译：
定义差异药物反应的亚群以揭示新的目标人群。
个性化医疗主要关注对药物反应进行分层的基因改变癌症基因，但需要客观评估亚群体水平的差异药理学模式。在这里，我们介绍了一种基于无监督机器学习的方法来比较 327 对癌症疗法之间的药理反应关系。这种方法整合了多种反应测量，以确定对相同或不同靶标的抑制剂有不同反应的亚群，以了解耐药机制和通路串扰。 MEK、BRAF 和 PI3K 抑制剂被证明作为针对特定 BRAF 突变亚群的联合疗法是有效的。对一项失败的司美替尼联合多西紫杉醇治疗肺癌的 III 期试验的临床前数据进行系统分析，表明其在具有 KRAS 突变的胰腺癌和结直肠癌中具有潜在的适应症。这项基于数据的研究例证了一种分层医学方法，用于识别新的癌症亚群、其遗传生物标志物和有效的药物组合。
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