PURPOSE The ability of a single technology, next-generation sequencing, to provide both sequence and copy number variant (CNV) results has driven the merger of clinical cytogenetics and molecular genetics. Consequently, the distinction between the definition of a sequence variant and a CNV is blurry. As the 2015 American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) standards and guidelines for interpretation of sequence variants address CNV classification only sparingly, this study focused on adapting ACMG/AMP criteria for single-gene CNV interpretation. METHODS CNV-specific modifications of the 2015 ACMG/AMP criteria were developed and their utility was independently tested by three diagnostic laboratories. Each laboratory team interpreted the same 12 single-gene CNVs using three systems: (1) without ACMG/AMP guidance, (2) with ACMG/AMP criteria, and (3) with new modifications. A replication study of 12 different CNVs validated the modified criteria. RESULTS The adapted criteria system presented here showed improved concordance and usability for single-gene CNVs compared with using the ACMG/AMP interpretation guidelines focused on sequence variants. CONCLUSION These single-gene CNV criteria modifications could be used as a supplement to the ACMG/AMP guidelines for sequence variants, allowing for a streamlined workflow and a step toward a uniform classification system for both sequence and copy number alterations.

中文翻译：

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为单基因拷贝数变异调整 ACMG/AMP 序列变异分类指南。

目的 单一技术，即下一代测序，提供序列和拷贝数变异 (CNV) 结果的能力推动了临床细胞遗传学和分子遗传学的合并。因此，序列变体和 CNV 的定义之间的区别是模糊的。由于 2015 年美国医学遗传学和基因组学/分子病理学协会 (ACMG/AMP) 标准和序列变异解释指南很少涉及 CNV 分类，因此本研究侧重于调整 ACMG/AMP 标准以进行单基因 CNV 解释。方法 对 2015 ACMG/AMP 标准进行了 CNV 特定修改，三个诊断实验室对它们的效用进行了独立测试。每个实验室团队使用三个系统解释相同的 12 个单基因 CNV：(1) 没有 ACMG/AMP 指导，(2) 有 ACMG/AMP 标准，以及 (3) 有新的修改。对 12 种不同 CNV 的复制研究验证了修改后的标准。结果 与使用专注于序列变体的 ACMG/AMP 解释指南相比，此处提出的适应标准系统显示出单基因 CNV 的一致性和可用性有所提高。结论 这些单基因 CNV 标准修改可用作 ACMG/AMP 序列变体指南的补充，从而简化工作流程，并朝着序列和拷贝数改变的统一分类系统迈出一步。结果 与使用专注于序列变体的 ACMG/AMP 解释指南相比，此处提出的适应标准系统显示出单基因 CNV 的一致性和可用性有所提高。结论 这些单基因 CNV 标准修改可用作 ACMG/AMP 序列变体指南的补充，从而简化工作流程，并朝着序列和拷贝数改变的统一分类系统迈出一步。结果 与使用专注于序列变体的 ACMG/AMP 解释指南相比，此处提出的适应标准系统显示出单基因 CNV 的一致性和可用性有所提高。结论 这些单基因 CNV 标准修改可用作 ACMG/AMP 序列变体指南的补充，从而简化工作流程，并朝着序列和拷贝数改变的统一分类系统迈出一步。