BACE1 is a transmembrane aspartic protease that cleaves various substrates and it is required for normal brain function. BACE1 expression is high during early development, but it is reduced in adulthood. Under conditions of stress and injury, BACE1 levels are increased; however, the underlying mechanisms that drive BACE1 elevation are not well understood. One mechanism associated with brain injury is the activation of injurious p75 neurotrophin receptor (p75), which can trigger pathological signals. Here we report that within 72 h after controlled cortical impact (CCI) or laser injury, BACE1 and p75 are increased and tightly co-expressed in cortical neurons of mouse brain. Additionally, BACE1 is not up-regulated in p75 null mice in response to focal cortical injury, while p75 over-expression results in BACE1 augmentation in HEK-293 and SY5Y cell lines. A luciferase assay conducted in SY5Y cell line revealed that BACE1 expression is regulated at the transcriptional level in response to p75 transfection. Interestingly, this effect does not appear to be dependent upon p75 ligands including mature and pro-neurotrophins. In addition, BACE1 activity on amyloid precursor protein (APP) is enhanced in SY5Y-APP cells transfected with a p75 construct. Lastly, we found that the activation of c-jun n-terminal kinase (JNK) by p75 contributes to BACE1 up-regulation. This study explores how two injury-induced molecules are intimately connected and suggests a potential link between p75 signaling and the expression of BACE1 after brain injury.

中文翻译：

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损伤后BACE1表达的调节与p75神经营养因子受体相关。

BACE1是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，可切割各种底物，是正常大脑功能所必需的。BACE1表达在早期发育过程中较高，但在成年期降低。在压力和伤害条件下，BACE1水平升高；但是，驱动BACE1升高的潜在机制尚不十分清楚。与脑损伤相关的一种机制是伤害性p75神经营养蛋白受体（p75）的激活，这可以触发病理信号。在这里，我们报道在受控皮质撞击（CCI）或激光损伤后72小时内，BACE1和p75在小鼠大脑皮质神经元中增加并紧密共表达。此外，在局灶性皮层损伤反应中，p75无小鼠中BACE1没有上调，而p75过度表达会导致HEK-293和SY5Y细胞系中的BACE1增强。在SY5Y细胞系中进行的萤光素酶检测显示，响应p75转染，BACE1表达在转录水平受到调控。有趣的是，这种作用似乎并不依赖于p75配体，包括成熟的和促神经营养素。此外，在用p75构建体转染的SY5Y-APP细胞中，淀粉样前体蛋白（APP）的BACE1活性得到增强。最后，我们发现p75激活c-jun n末端激酶（JNK）有助于BACE1上调。这项研究探讨了两种损伤诱导分子如何紧密相连，并提出了p75信号传导与脑损伤后BACE1表达之间的潜在联系。在SY5Y细胞系中进行的萤光素酶检测显示，响应p75转染，BACE1表达在转录水平受到调控。有趣的是，这种作用似乎不依赖于p75配体，包括成熟的和促神经营养素。此外，在用p75构建体转染的SY5Y-APP细胞中，淀粉样前体蛋白（APP）的BACE1活性得到增强。最后，我们发现p75激活c-jun n末端激酶（JNK）有助于BACE1上调。这项研究探讨了两种损伤诱导分子如何紧密相连，并提出了p75信号传导与脑损伤后BACE1表达之间的潜在联系。在SY5Y细胞系中进行的萤光素酶检测显示，响应p75转染，BACE1表达在转录水平受到调控。有趣的是，这种作用似乎并不依赖于p75配体，包括成熟的和促神经营养素。此外，在用p75构建体转染的SY5Y-APP细胞中，淀粉样前体蛋白（APP）的BACE1活性得到增强。最后，我们发现p75激活c-jun n末端激酶（JNK）有助于BACE1上调。这项研究探讨了两个损伤诱导分子如何紧密相连，并提出了p75信号传导与脑损伤后BACE1表达之间的潜在联系。这种作用似乎不依赖于p75配体，包括成熟的和促神经营养素。此外，在用p75构建体转染的SY5Y-APP细胞中，淀粉样前体蛋白（APP）的BACE1活性得到增强。最后，我们发现p75激活c-jun n末端激酶（JNK）有助于BACE1上调。这项研究探讨了两种损伤诱导分子如何紧密相连，并提出了p75信号传导与脑损伤后BACE1表达之间的潜在联系。这种作用似乎不依赖于p75配体，包括成熟的和促神经营养素。此外，在用p75构建体转染的SY5Y-APP细胞中，淀粉样前体蛋白（APP）的BACE1活性得到增强。最后，我们发现p75激活c-jun n末端激酶（JNK）有助于BACE1上调。这项研究探讨了两种损伤诱导分子如何紧密相连，并提出了p75信号传导与脑损伤后BACE1表达之间的潜在联系。