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Cabozantinib induces PUMA-dependent apoptosis in colon cancer cells via AKT/GSK-3β/NF-κB signaling pathway.
Cancer Gene Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2019-06-11 , DOI: 10.1038/s41417-019-0098-6 Shida Yang 1 , Xiaobing Zhang 1 , Huiling Qu 2 , Bo Qu 1 , Xiaoxue Yin 1 , Hongmei Zhao 1
Cancer Gene Therapy ( IF 4.8 ) Pub Date : 2019-06-11 , DOI: 10.1038/s41417-019-0098-6 Shida Yang 1 , Xiaobing Zhang 1 , Huiling Qu 2 , Bo Qu 1 , Xiaoxue Yin 1 , Hongmei Zhao 1
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Cabozantinib is a multi-kinase inhibitor targeting MET, AXL, and VEGFR2, and has been approved for use in multiple malignancies. The means by which Cabozantinib acts to target colorectal cancer (CRC) cells remains poorly understood, and we sought to investigate how this drug disrupts cell growth in CRC cells and how it interacts to enhance the efficacy of other chemotherapeutic agents. In this study, we found that Cabozantinib activated a p65-dependent signaling pathway in response to both inhibition of AKT and activation of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), leading to upregulation of PUMA in CRC cells regardless of p53 activity. PUMA upregulation facilitates CRC apoptosis in response to Cabozantinib, which also acts synergistically with the chemotherapeutic agents Cetuximab and 5-FU to induce robust apoptosis in a PUMA-dependent manner. Eliminating PUMA expression ablated this apoptosis induced by Cabozantinib in xenograft mouse model. Our findings revealed that Cabozantinib acts to drive CRC cells apoptosis via a PUMA-dependent mechanism, thus identifying PUMA expression as a potential predictor of Cabozantinib efficacy and a potential novel therapeutic target.
中文翻译：
卡博替尼通过 AKT/GSK-3β/NF-κB 信号通路在结肠癌细胞中诱导 PUMA 依赖性细胞凋亡。
卡博替尼是一种针对 MET、AXL 和 VEGFR2 的多激酶抑制剂，已被批准用于多种恶性肿瘤。卡博替尼靶向结直肠癌 (CRC) 细胞的方式仍然知之甚少，我们试图研究这种药物如何破坏 CRC 细胞中的细胞生长，以及它如何相互作用以增强其他化疗药物的疗效。在这项研究中，我们发现卡博替尼激活了 p65 依赖性信号通路，以响应 AKT 的抑制和糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 的激活，导致 CRC 细胞中的 PUMA 上调，而与 p53 活性无关。PUMA 上调促进 CRC 细胞凋亡以响应卡博替尼，卡博替尼还与化疗药物西妥昔单抗和 5-FU 协同作用，以 PUMA 依赖性方式诱导强烈的细胞凋亡。消除 PUMA 表达消除了异种移植小鼠模型中卡博替尼诱导的这种细胞凋亡。我们的研究结果表明，卡博替尼通过 PUMA 依赖性机制驱动 CRC 细胞凋亡，从而将 PUMA 表达确定为卡博替尼疗效的潜在预测因子和潜在的新治疗靶点。
更新日期：2019-11-18
中文翻译：
卡博替尼通过 AKT/GSK-3β/NF-κB 信号通路在结肠癌细胞中诱导 PUMA 依赖性细胞凋亡。
卡博替尼是一种针对 MET、AXL 和 VEGFR2 的多激酶抑制剂，已被批准用于多种恶性肿瘤。卡博替尼靶向结直肠癌 (CRC) 细胞的方式仍然知之甚少，我们试图研究这种药物如何破坏 CRC 细胞中的细胞生长，以及它如何相互作用以增强其他化疗药物的疗效。在这项研究中，我们发现卡博替尼激活了 p65 依赖性信号通路，以响应 AKT 的抑制和糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 的激活，导致 CRC 细胞中的 PUMA 上调，而与 p53 活性无关。PUMA 上调促进 CRC 细胞凋亡以响应卡博替尼，卡博替尼还与化疗药物西妥昔单抗和 5-FU 协同作用，以 PUMA 依赖性方式诱导强烈的细胞凋亡。消除 PUMA 表达消除了异种移植小鼠模型中卡博替尼诱导的这种细胞凋亡。我们的研究结果表明，卡博替尼通过 PUMA 依赖性机制驱动 CRC 细胞凋亡，从而将 PUMA 表达确定为卡博替尼疗效的潜在预测因子和潜在的新治疗靶点。
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