Methylome-wide association studies (MWASs) are promising complements to sequence variation studies. We used existing sequencing-based methylation data, which assayed the majority of all 28 million CpGs in the human genome, to perform an MWAS for schizophrenia in blood, while controlling for cell-type heterogeneity with a recently generated platform-specific reference panel. Next, we compared the MWAS results with findings from 3 existing large-scale array-based schizophrenia methylation studies in blood that assayed up to ~450 000 CpGs. Our MWAS identified 22 highly significant loci (P < 5 × 10-8) and 852 suggestively significant loci (P < 1 × 10-5). The top finding (P = 5.62 × 10-11, q = 0.001) was located in MFN2, which encodes mitofusin-2 that regulates Ca2+ transfer from the endoplasmic reticulum to mitochondria in cooperation with DISC1. The second-most significant site (P = 1.38 × 10-9, q = 0.013) was located in ALDH1A2, which encodes an enzyme for astrocyte-derived retinoic acid-a key neuronal morphogen with relevance for schizophrenia. Although the most significant MWAS findings were not assayed on the arrays, we observed significant enrichment of overlapping findings with 2 of the 3 array datasets (P = 0.0315, 0.0045, 0.1946). Overrepresentation analysis of Gene Ontology terms for the genes in the significant overlaps suggested high similarity in the biological functions detected by the different datasets. Top terms were related to immune and/or stress responses, cell adhesion and motility, and a broad range of processes essential for neurodevelopment.

中文翻译：

---

精神分裂症的独立的甲全基因组关联研究检测一致的病例对照差异。

甲基全基因组关联研究（MWAS）是对序列变异研究的有前途的补充。我们使用了现有的基于测序的甲基化数据，该数据分析了人类基因组中所有2800万个CpG的大部分，可对血液中的精神分裂症执行MWAS，同时通过最近生成的平台特定参考面板控制细胞类型的异质性。接下来，我们将MWAS结果与3个现有的大规模基于阵列的精神分裂症甲基化研究的结果进行了比较，这些研究分析了高达450 000 CpGs。我们的MWAS确定了22个高度重要的基因座（P <5×10-8）和852个暗示性重要的基因座（P <1×10-5）。最主要的发现（P = 5.62×10-11，q = 0.001）位于MFN2中，它编码mitofusin-2，它与DISC1协同调节从内质网到线粒体的Ca2 +转移。第二个最重要的位点（P = 1.38×10-9，q = 0.013）位于ALDH1A2，其编码星形胶质细胞源性视黄酸的酶-一种与精神分裂症相关的关键神经元形态发生原。尽管未在阵列上检测到最重要的MWAS发现，但我们观察到3个阵列数据中的2个有大量重叠发现（P = 0.0315、0.0045、0.1946）。大量重叠的基因的基因本体论术语的过分表达分析表明，不同数据集检测到的生物学功能具有高度相似性。顶级术语与免疫和/或应激反应，细胞粘附和运动以及神经发育必不可少的广泛过程有关。它编码星形胶质细胞来源的视黄酸的酶-一种与精神分裂症有关的关键神经元形态发生原。尽管未在阵列上检测到最重要的MWAS发现，但我们观察到3个阵列数据中的2个有大量重叠发现（P = 0.0315、0.0045、0.1946）。大量重叠的基因的基因本体论术语的过分表达分析表明，不同数据集检测到的生物学功能具有高度相似性。顶级术语与免疫和/或应激反应，细胞粘附和运动以及神经发育必不可少的广泛过程有关。它编码星形胶质细胞来源的视黄酸的酶-一种与精神分裂症有关的关键神经元形态发生原。尽管未在阵列上检测到最重要的MWAS发现，但我们观察到3个阵列数据中的2个有大量重叠发现（P = 0.0315、0.0045、0.1946）。大量重叠的基因的基因本体论术语的过分表达分析表明，不同数据集检测到的生物学功能具有高度相似性。顶级术语与免疫和/或应激反应，细胞粘附和运动以及神经发育必不可少的广泛过程有关。我们在3个阵列数据集中的2个中观察到了重叠发现的显着丰富（P = 0.0315、0.0045、0.1946）。大量重叠的基因的基因本体论术语的过分表达分析表明，不同数据集检测到的生物学功能具有高度相似性。顶级术语与免疫和/或应激反应，细胞粘附和运动以及神经发育必不可少的广泛过程有关。我们在3个阵列数据集中的2个中观察到了重叠发现的显着丰富（P = 0.0315、0.0045、0.1946）。大量重叠的基因的基因本体论术语的过分表达分析表明，不同数据集检测到的生物学功能具有高度相似性。顶级术语与免疫和/或应激反应，细胞粘附和运动以及神经发育必不可少的广泛过程有关。