An integral step in the development of solid tumors is the recruitment of blood vessels to fuel tumor growth. Antiangiogenic therapies can inhibit this process and control solid tumor growth. Thrombospondin-1 is an antiangiogenic protein possessing three type I repeats (3TSR) near the center of the protein and a CD47-binding peptide (CD47) in its C-terminus. Previously, we showed that treatment with recombinant 3TSR induces tumor regression, normalizes tumor vasculature, and improves uptake of chemotherapy drugs in an orthotopic, syngeneic mouse model of advanced stage epithelial ovarian cancer (EOC). While effective, this intervention required daily intraperitoneal injections. To circumvent this, here we employ adeno-associated virus (AAV) gene therapy vectors to express 3TSR alone or in combination with the CD47-binding peptide of TSP-1 and evaluate the impact on tumor development and survival in a mouse model of EOC. A single intraperitoneal injection of 1 × 1011 vg of AAV expressing 3TSR, CD47-binding peptide, or 3TSR + CD47 effectively suppressed primary tumor growth; however, only AAV-3TSR was able to inhibit development of secondary lesions at 90-days post-tumor implantation and significantly improve survival. Taken together, AAV-mediated expression of 3TSR appears safe and effective at inhibiting tumor development and represents a novel, less invasive approach for treating ovarian carcinoma.

中文翻译：

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AAV介导的3TSR表达可抑制肿瘤和转移性病变的发展，并在小鼠上皮性卵巢癌模型中延长生存期。

实体瘤发展中不可或缺的步骤是募集血管以促进肿瘤生长。抗血管生成疗法可抑制该过程并控制实体瘤的生长。Thrombospondin-1是一种抗血管生成蛋白，在该蛋白的中心附近具有三个I型重复序列（3TSR），并在其C端具有CD47结合肽（CD47）。以前，我们表明，在晚期上皮性卵巢癌（EOC）的原位，同基因小鼠模型中，重组3TSR的治疗可诱导肿瘤消退，使肿瘤脉管正常化并改善化疗药物的摄取。虽然有效，但这种干预措施需要每天进行腹膜内注射。为了规避这一点，在这里，我们使用腺相关病毒（AAV）基因治疗载体来单独表达3TSR或与TSP-1的CD47结合肽结合表达3TSR，并评估EOC小鼠模型对肿瘤发展和存活的影响。一次腹膜内注射1×1011 vg表达3TSR，CD47结合肽或3TSR + CD47的AAV有效抑制了原发性肿瘤的生长。但是，只有AAV-3TSR能够在肿瘤植入90天后抑制继发性病变的发展，并显着提高生存率。综上所述，AAV介导的3TSR表达在抑制肿瘤发展方面似乎是安全有效的，并且代表了一种新颖的，侵袭性较小的卵巢癌治疗方法。一次腹膜内注射1×1011 vg表达3TSR，CD47结合肽或3TSR + CD47的AAV有效抑制了原发性肿瘤的生长。但是，只有AAV-3TSR能够在肿瘤植入90天后抑制继发性病变的发展，并显着提高生存率。综上所述，AAV介导的3TSR表达在抑制肿瘤发展方面似乎是安全有效的，并且代表了一种新颖的，侵袭性较小的卵巢癌治疗方法。一次腹膜内注射1×1011 vg表达3TSR，CD47结合肽或3TSR + CD47的AAV有效抑制了原发性肿瘤的生长。然而，只有AAV-3TSR能够在肿瘤植入90天后抑制继发性病变的发展，并显着提高生存率。综上所述，AAV介导的3TSR表达在抑制肿瘤发展方面似乎是安全有效的，并且代表了一种新颖的，侵袭性较小的卵巢癌治疗方法。