Anti-myeloperoxidase nephritogenic autoimmunity induces severe glomerulonephritis. To assess the therapeutic potential of monoclonal antibodies targeting T helper (Th) subset differentiation determining cytokines, we studied a murine model of anti-myeloperoxidase glomerulonephritis. The temporal participation of T helper subsets was determined by quantitating gene expression of CD4⁺ T-cells isolated from nephritic kidneys and cytokine production by lymphocytes from nodes draining myeloperoxidase immunization sites. Th17 cytokines (IL-17A and IL-6) rose rapidly but declined as autoimmunity matured when Th1 cytokines (IL-12 and TNF) predominated. Therefore, T helper subset participation in anti-myeloperoxidase autoimmunity is biphasic, with Th17 early and Th1 late. To confirm the functional relevance of this biphasic pattern, we compared systemic anti-myeloperoxidase autoimmunity in wild type, Th17 deficient and Th1 deficient mice. Early, Th1 deficient mice developed similar autoimmunity and glomerulonephritis to wild type mice. However, Th17 deficient mice had significantly reduced anti-myeloperoxidase autoimmunity. In late autoimmunity, Th1 deficient mice developed reduced autoimmunity and were protected from anti-myeloperoxidase glomerulonephritis. The therapeutic potential of these findings were demonstrated by neutralizing monoclonal antibodies. Targeting IL-23p19 attenuated early Th17 dominated anti-myeloperoxidase autoimmunity and glomerulonephritis but not late phase disease. Targeting IL-12p35 attenuated late phase Th1 dominated anti-myeloperoxidase autoimmunity and glomerulonephritis but not early autoimmunity or glomerulonephritis. Targeting both T helper subsets with an anti-IL-12p40 monoclonal antibody was effective during both early and late phases of anti-myeloperoxidase glomerulonephritis. Thus, definition of dominant T helper differentiating subsets in anti-myeloperoxidase glomerulonephritis by renal CD4⁺ T-cell cytokine gene expression allows effective proper phase monoclonal antibody treatment of anti-myeloperoxidase glomerulonephritis.

抗髓过氧化物酶肾原性自身免疫可引起严重的肾小球肾炎。为了评估靶向T辅助（Th）亚群分化确定细胞因子的单克隆抗体的治疗潜力，我们研究了抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的小鼠模型。通过定量CD4 ^+的基因表达来确定T辅助细胞亚群的时间参与从肾肾脏分离的T细胞和淋巴结排出髓过氧化物酶免疫部位的淋巴细胞产生的细胞因子。当Th1细胞因子（IL-12和TNF）占主导地位时，Th17细胞因子（IL-17A和IL-6）迅速上升，但随着自身免疫的成熟而下降。因此，T辅助细胞亚群参与抗髓过氧化物酶自身免疫是双相的，Th17早期和Th1晚期。为了确认这种双相型的功能相关性，我们比较了野生型，Th17缺陷型和Th1缺陷型小鼠的全身抗髓过氧化物酶自身免疫性。早期，Th1缺陷型小鼠与野生型小鼠发展出相似的自身免疫和肾小球肾炎。但是，Th17缺陷小鼠的抗髓过氧化物酶自身免疫性明显降低。在晚期自身免疫中，Th1缺陷型小鼠的自身免疫力降低，并受到抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的保护。通过中和单克隆抗体证明了这些发现的治疗潜力。靶向IL-23p19可减轻Th17早期的主导性抗髓过氧化物酶自身免疫性疾病和肾小球性肾炎，但不能减轻晚期疾病。靶向IL-12p35减毒的Th1晚期晚期主导了抗髓过氧化物酶自身免疫和肾小球肾炎，但不包括早期自身免疫或肾小球肾炎。在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期都有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的主要T辅助细胞分化亚型的定义 通过中和单克隆抗体证明了这些发现的治疗潜力。靶向IL-23p19可减轻Th17早期的主导性抗髓过氧化物酶自身免疫性疾病和肾小球性肾炎，但不能减轻晚期疾病。靶向IL-12p35减毒的Th1晚期晚期主导了抗髓过氧化物酶自身免疫和肾小球肾炎，但不包括早期自身免疫或肾小球肾炎。在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期都有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的主要T辅助细胞分化亚型的定义 通过中和单克隆抗体证明了这些发现的治疗潜力。靶向IL-23p19可减轻Th17早期的主导性抗髓过氧化物酶自身免疫性疾病和肾小球性肾炎，但不能减轻晚期疾病。靶向IL-12p35减毒的Th1晚期晚期主导了抗髓过氧化物酶自身免疫和肾小球肾炎，但不包括早期自身免疫或肾小球肾炎。在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期，均用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚型都是有效的。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球性肾炎中主要的T辅助细胞分化亚群的定义 靶向IL-23p19可减轻Th17早期的主导性抗髓过氧化物酶自身免疫性疾病和肾小球性肾炎，但不能减轻晚期疾病。靶向IL-12p35减毒的Th1晚期晚期主导了抗髓过氧化物酶自身免疫和肾小球肾炎，但不包括早期自身免疫或肾小球肾炎。在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期都有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的主要T辅助细胞分化亚型的定义 靶向IL-23p19可减轻Th17早期的主导性抗髓过氧化物酶自身免疫性疾病和肾小球性肾炎，但不能减轻晚期疾病。靶向IL-12p35减毒的Th1晚期晚期主导了抗髓过氧化物酶自身免疫和肾小球肾炎，但不包括早期自身免疫或肾小球肾炎。在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期都有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的主要T辅助细胞分化亚型的定义 在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期均有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的主要T辅助细胞分化亚型的定义 在抗髓过氧化物酶肾小球肾炎的早期和晚期都有效的用抗IL-12p40单克隆抗体靶向两个T辅助亚群。因此，通过肾脏CD4定义抗髓过氧化物酶肾小球性肾炎中主要的T辅助细胞分化亚群的定义⁺ T细胞细胞因子基因表达可有效地治疗抗髓过氧化物酶肾小球性肾炎的适当阶段的单克隆抗体。