Objective Gastric cancer (GC) is a leading cause of cancer mortality. Previous studies have shown that hepatocyte nuclear factor-4α (HNF4α) is specifically overexpressed in GC and functionally required for GC development. In this study, we investigated, on a genome-wide scale, target genes of HNF4α and oncogenic pathways driven by HNF4α and HNF4α target genes. Design We performed HNF4α chromatin immunoprecipitation followed by sequencing across multiple GC cell lines, integrating HNF4α occupancy data with (epi)genomic and transcriptome data of primary GCs to define HNF4α target genes of in vitro and in vivo relevance. To investigate mechanistic roles of HNF4α and HNF4α targets, we performed cancer metabolic measurements, drug treatments and functional assays including murine xenograft experiments. Results Gene expression analysis across 19 tumour types revealed HNF4α to be specifically upregulated in GCs. Unbiased pathway analysis revealed organic acid metabolism as the top HNF4α-regulated pathway, orthogonally supported by metabolomic analysis. Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) emerged as a convergent HNF4α direct target gene regulating GC metabolism. We show that wild-type IDH1 is essential for GC cell survival, and that certain GC cells can be targeted by IDH1 inhibitors. Conclusions Our results highlight a role for HNF4α in sustaining GC oncogenic metabolism, through the regulation of IDH1. Drugs targeting wild-type IDH1 may thus have clinical utility in GCs exhibiting HNF4α overexpression, expanding the role of IDH1 in cancer beyond IDH1/2 mutated malignancies.

中文翻译：

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HNF4α 通路定位将野生型 IDH1 鉴定为胃癌中的可靶向代谢节点

目的胃癌（GC）是癌症死亡的主要原因。先前的研究表明，肝细胞核因子-4α (HNF4α) 在 GC 中特异性过度表达，并且在功能上是 GC 发育所必需的。在这项研究中，我们在全基因组范围内研究了 HNF4α 的靶基因以及由 HNF4α 和 HNF4α 靶基因驱动的致癌途径。设计 我们进行了 HNF4α 染色质免疫沉淀，然后对多个 GC 细胞系进行测序，将 HNF4α 占据数据与初级 GC 的（表观）基因组和转录组数据相结合，以确定具有体外和体内相关性的 HNF4α 靶基因。为了研究 HNF4α 和 HNF4α 靶标的机械作用，我们进行了癌症代谢测量、药物治疗和功能测定，包括鼠异种移植实验。结果 19 种肿瘤类型的基因表达分析显示 HNF4α 在 GC 中被特异性上调。无偏通路分析显示有机酸代谢是 HNF4α 调节的主要通路，并得到代谢组学分析的正交支持。异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 成为调节 GC 代谢的收敛 HNF4α 直接靶基因。我们表明野生型 IDH1 对 GC 细胞存活至关重要，并且某些 GC 细胞可以被 IDH1 抑制剂靶向。结论我们的结果强调了 HNF4α 通过调节 IDH1 在维持 GC 致癌代谢中的作用。因此，靶向野生型 IDH1 的药物可能在表现出 HNF4α 过表达的 GC 中具有临床效用，从而将 IDH1 在癌症中的作用扩展到 IDH1/2 突变的恶性肿瘤之外。无偏通路分析显示有机酸代谢是 HNF4α 调节的主要通路，并得到代谢组学分析的正交支持。异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 成为调节 GC 代谢的收敛 HNF4α 直接靶基因。我们表明野生型 IDH1 对 GC 细胞存活至关重要，并且某些 GC 细胞可以被 IDH1 抑制剂靶向。结论我们的结果强调了 HNF4α 通过调节 IDH1 在维持 GC 致癌代谢中的作用。因此，靶向野生型 IDH1 的药物可能在表现出 HNF4α 过表达的 GC 中具有临床效用，从而将 IDH1 在癌症中的作用扩展到 IDH1/2 突变的恶性肿瘤之外。无偏通路分析显示有机酸代谢是 HNF4α 调节的主要通路，并得到代谢组学分析的正交支持。异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 成为调节 GC 代谢的收敛 HNF4α 直接靶基因。我们表明野生型 IDH1 对 GC 细胞存活至关重要，并且某些 GC 细胞可以被 IDH1 抑制剂靶向。结论我们的结果强调了 HNF4α 通过调节 IDH1 在维持 GC 致癌代谢中的作用。因此，靶向野生型 IDH1 的药物可能在表现出 HNF4α 过表达的 GC 中具有临床效用，从而将 IDH1 在癌症中的作用扩展到 IDH1/2 突变的恶性肿瘤之外。异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 成为调节 GC 代谢的收敛 HNF4α 直接靶基因。我们表明野生型 IDH1 对 GC 细胞存活至关重要，并且某些 GC 细胞可以被 IDH1 抑制剂靶向。结论我们的结果强调了 HNF4α 通过调节 IDH1 在维持 GC 致癌代谢中的作用。因此，靶向野生型 IDH1 的药物可能在表现出 HNF4α 过表达的 GC 中具有临床效用，从而将 IDH1 在癌症中的作用扩展到 IDH1/2 突变的恶性肿瘤之外。异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 成为调节 GC 代谢的收敛 HNF4α 直接靶基因。我们表明野生型 IDH1 对 GC 细胞存活至关重要，并且某些 GC 细胞可以被 IDH1 抑制剂靶向。结论我们的结果强调了 HNF4α 通过调节 IDH1 在维持 GC 致癌代谢中的作用。因此，靶向野生型 IDH1 的药物可能在表现出 HNF4α 过表达的 GC 中具有临床效用，从而将 IDH1 在癌症中的作用扩展到 IDH1/2 突变的恶性肿瘤之外。