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Downregulation of specific FBXW7 isoforms with differential effects in T-cell lymphoblastic lymphoma.
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2019-02-11 , DOI: 10.1038/s41388-019-0746-1 Irene Vázquez-Domínguez 1, 2 , Laura González-Sánchez 1, 2, 3 , Pilar López-Nieva 1, 2, 3 , Pablo Fernández-Navarro 4, 5 , María Villa-Morales 1, 2, 3 , María Á Cobos-Fernández 1, 2 , Isabel Sastre 1 , Mario F Fraga 6 , Agustín F Fernández 7 , Marcos Malumbres 8 , María Salazar-Roa 8 , Osvaldo Graña-Castro 9 , Javier Santos 1, 2, 3 , Pilar Llamas 2 , José L López-Lorenzo 2 , José Fernández-Piqueras 1, 2, 3
Oncogene ( IF 6.9 ) Pub Date : 2019-02-11 , DOI: 10.1038/s41388-019-0746-1 Irene Vázquez-Domínguez 1, 2 , Laura González-Sánchez 1, 2, 3 , Pilar López-Nieva 1, 2, 3 , Pablo Fernández-Navarro 4, 5 , María Villa-Morales 1, 2, 3 , María Á Cobos-Fernández 1, 2 , Isabel Sastre 1 , Mario F Fraga 6 , Agustín F Fernández 7 , Marcos Malumbres 8 , María Salazar-Roa 8 , Osvaldo Graña-Castro 9 , Javier Santos 1, 2, 3 , Pilar Llamas 2 , José L López-Lorenzo 2 , José Fernández-Piqueras 1, 2, 3
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FBXW7 is a driver gene in T-cell lymphoblastic neoplasia acting through proteasome degradation of key proto-oncogenes. FBXW7 encodes three isoforms, α, β and γ, which differ only in the N-terminus. In this work, massive sequencing revealed significant downregulation of FBXW7 in a panel of primary T-cell lymphoblastic lymphomas characterised by the absence of mutations in its sequence. We observed that decreased expression mainly affected the FBXW7β isoform and to a lesser extent FBXW7α and may be attributed to the combined effect of epigenetic changes, alteration of upstream factors and upregulation of miRNAs. Transient transfections with miRNA mimics in selected cell lines resulted in a significant decrease of total FBXW7 expression and its different isoforms separately, with the consequent increment of critical substrates and the stimulation of cell proliferation. Transient inhibition of endogenous miRNAs in a T-cell lymphoblastic-derived cell line (SUP-T1) was capable of reversing these proliferative effects. Finally, we show how FBXW7 isoforms display different roles within the cell. Simultaneous downregulation of the α and γ isoforms modulates the amount of CCNE1, whilst the β-isoform alone was found to have a prominent role in modulating the amount of c-MYC. Our data also revealed that downregulation of all isoforms is a sine qua non condition to induce a proliferative pattern in our cell model system. Taking these data into account, potential new treatments to reverse downregulation of all or a specific FBXW7 isoform may be an effective strategy to counteract the proliferative capacity of these tumour cells.
中文翻译：
下调特定的FBXW7亚型，在T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤中具有不同的作用。
FBXW7是T细胞淋巴母细胞瘤的驱动基因，通过关键原癌基因的蛋白酶体降解起作用。FBXW7编码三个同工型，α，β和γ，仅在N端不同。在这项工作中，大量测序揭示了一组以其序列中不存在突变为特征的原发性T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤中FBXW7的显着下调。我们观察到表达降低主要影响FBXW7β亚型，并在较小程度上影响FBXW7α，这可能归因于表观遗传变化，上游因子改变和miRNA上调的综合作用。在选定的细胞系中用miRNA模拟物进行瞬时转染分别导致总FBXW7表达及其不同同种型显着降低，随之增加的关键底物和刺激细胞增殖。T细胞淋巴母细胞衍生细胞系（SUP-T1）中内源性miRNA的短暂抑制能够逆转这些增殖效应。最后，我们展示了FBXW7亚型如何在细胞内发挥不同的作用。同时下调α和γ亚型可调节CCNE1的量，而仅β-亚型在调节c-MYC的量中具有重要作用。我们的数据还显示，所有同工型的下调是在我们的细胞模型系统中诱导增殖模式的必要条件。考虑到这些数据，逆转所有或特定FBXW7亚型下调的潜在新疗法可能是抵消这些肿瘤细胞增殖能力的有效策略。
更新日期：2019-02-13
中文翻译：
下调特定的FBXW7亚型，在T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤中具有不同的作用。
FBXW7是T细胞淋巴母细胞瘤的驱动基因，通过关键原癌基因的蛋白酶体降解起作用。FBXW7编码三个同工型，α，β和γ，仅在N端不同。在这项工作中，大量测序揭示了一组以其序列中不存在突变为特征的原发性T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤中FBXW7的显着下调。我们观察到表达降低主要影响FBXW7β亚型，并在较小程度上影响FBXW7α，这可能归因于表观遗传变化，上游因子改变和miRNA上调的综合作用。在选定的细胞系中用miRNA模拟物进行瞬时转染分别导致总FBXW7表达及其不同同种型显着降低，随之增加的关键底物和刺激细胞增殖。T细胞淋巴母细胞衍生细胞系（SUP-T1）中内源性miRNA的短暂抑制能够逆转这些增殖效应。最后，我们展示了FBXW7亚型如何在细胞内发挥不同的作用。同时下调α和γ亚型可调节CCNE1的量，而仅β-亚型在调节c-MYC的量中具有重要作用。我们的数据还显示，所有同工型的下调是在我们的细胞模型系统中诱导增殖模式的必要条件。考虑到这些数据，逆转所有或特定FBXW7亚型下调的潜在新疗法可能是抵消这些肿瘤细胞增殖能力的有效策略。
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