The origins of human cancers remain unclear except for a limited number of potent environmental mutagens, such as tobacco and UV light, and in rare cases, familial germ line mutations that affect tumor suppressor genes or oncogenes. A significant component of cancer etiology has been deemed stochastic and correlated with the number of stem cells in a tissue, the number of times the stem cells divide and a low incidence of random DNA polymerase errors that occur during each cell division. While somatic mutations occur during each round of DNA replication, mutations in cancer driver genes are not stochastic. Out of a total of 2843 codons, 1031 can be changed to stop codons by a single base substitution in the tumor suppressor APC gene, which is mutated in 76% of colorectal cancers (CRC). However, the nonsense mutations, which comprise 65% of all the APC driver mutations in CRC, are not random: 43% occur at Arg CGA codons, although they represent <3% of the codons. In TP53, CGA codons comprise <3% of the total 393 codons but they account for 72% and 39% of the mutations in CRC and ovarian cancer OVC, respectively. This mutation pattern is consistent with the kinetically slow, but not stochastic, hydrolytic deamination of 5-methylcytosine residues at specific methylated CpG sites to afford T.G mismatches that lead to C-->T transitions and stop codons at CGA. Analysis of nonsense mutations in CRC, OVC and a number of other cancers indicates the need to expand the predictable risk factors for cancer to include, in addition to random polymerase errors, the methylation status of gene body CGA codons in tumor suppressor genes.

中文翻译：

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癌症中的体细胞突变：随机与可预测。

除了有限数量的强效环境诱变剂（如烟草和紫外线）以及在极少数情况下影响肿瘤抑制基因或癌基因的家族性种系突变外，人类癌症的起源仍不清楚。癌症病因学的一个重要组成部分被认为是随机的，并且与组织中干细胞的数量、干细胞分裂的次数以及每次细胞分裂期间发生的随机 DNA 聚合酶错误的低发生率相关。虽然在每一轮 DNA 复制过程中都会发生体细胞突变，但癌症驱动基因的突变并不是随机的。在总共 2843 个密码子中，有 1031 个可以通过抑癌基因 APC 基因中的单个碱基替换改变为终止密码子，该基因在 76% 的结直肠癌 (CRC) 中发生突变。然而，无意义的突变，占 CRC 中所有 APC 驱动突变的 65%，不是随机的：43% 发生在 Arg CGA 密码子上，尽管它们占密码子的 <3%。在 TP53 中，CGA 密码子占 393 个密码子总数的 <3%，但它们分别占 CRC 和卵巢癌 OVC 突变的 72% 和 39%。这种突变模式与特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但非随机水解脱氨基作用一致，以提供导致 C-->T 转换和 CGA 终止密码子的 TG 错配。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。不是随机的：43% 出现在 Arg CGA 密码子上，尽管它们占密码子的 <3%。在 TP53 中，CGA 密码子占 393 个密码子总数的 <3%，但它们分别占 CRC 和卵巢癌 OVC 突变的 72% 和 39%。这种突变模式与在特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但不是随机的水解脱氨基作用一致，以提供 TG 错配，从而导致 C->T 转换和 CGA 处的终止密码子。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。不是随机的：43% 出现在 Arg CGA 密码子上，尽管它们占密码子的 <3%。在 TP53 中，CGA 密码子占 393 个密码子总数的 <3%，但它们分别占 CRC 和卵巢癌 OVC 突变的 72% 和 39%。这种突变模式与特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但非随机水解脱氨基作用一致，以提供导致 C-->T 转换和 CGA 终止密码子的 TG 错配。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。CGA 密码子占全部 393 个密码子的 <3%，但它们分别占 CRC 和卵巢癌 OVC 突变的 72% 和 39%。这种突变模式与在特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但不是随机的水解脱氨基作用一致，以提供 TG 错配，从而导致 C->T 转换和 CGA 处的终止密码子。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。CGA 密码子占全部 393 个密码子的 <3%，但它们分别占 CRC 和卵巢癌 OVC 突变的 72% 和 39%。这种突变模式与在特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但不是随机的水解脱氨基作用一致，以提供 TG 错配，从而导致 C->T 转换和 CGA 处的终止密码子。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。这种突变模式与特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但非随机水解脱氨基作用一致，以提供导致 C-->T 转换和 CGA 终止密码子的 TG 错配。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。这种突变模式与在特定甲基化 CpG 位点处 5-甲基胞嘧啶残基的动力学缓慢但不是随机的水解脱氨基作用一致，以提供 TG 错配，从而导致 C->T 转换和 CGA 处的终止密码子。CRC、OVC 和许多其他癌症中的无义突变分析表明，需要扩大癌症的可预测风险因素，除了随机聚合酶错误外，还包括抑癌基因中基因体 CGA 密码子的甲基化状态。