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Investigating the NRAS 5′ UTR as a target for small molecules
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-05-30 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.05.004 Sumirtha Balaratnam 1 , Zachary R Torrey 1 , David R Calabrese 1 , Michael T Banco 2 , Kamyar Yazdani 1 , Xiao Liang 1 , Christopher R Fullenkamp 1 , Srinath Seshadri 1 , Ronald J Holewinski 3 , Thorkell Andresson 3 , Adrian R Ferré-D'Amaré 2 , Danny Incarnato 4 , John S Schneekloth 1
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2023-05-30 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.05.004 Sumirtha Balaratnam 1 , Zachary R Torrey 1 , David R Calabrese 1 , Michael T Banco 2 , Kamyar Yazdani 1 , Xiao Liang 1 , Christopher R Fullenkamp 1 , Srinath Seshadri 1 , Ronald J Holewinski 3 , Thorkell Andresson 3 , Adrian R Ferré-D'Amaré 2 , Danny Incarnato 4 , John S Schneekloth 1
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Neuroblastoma RAS (NRAS) is an oncogene that is deregulated and highly mutated in cancers including melanomas and acute myeloid leukemias. The 5′ untranslated region (UTR) (5′ UTR) of the NRAS mRNA contains a G-quadruplex (G4) that regulates translation. Here we report a novel class of small molecule that binds to the G4 structure located in the 5′ UTR of the NRAS mRNA. We used a small molecule microarray screen to identify molecules that selectively bind to the NRAS -G4 with submicromolar affinity. One compound inhibits the translation of NRAS in vitro but showed only moderate effects on the NRAS levels in cellulo . Rapid Amplification of cDNA Ends and RT-PCR analysis revealed that the predominant NRAS transcript does not possess the G4 structure. Thus, although NRAS transcripts lack a G4 in many cell lines the concept of targeting folded regions within 5′ UTRs to control translation remains a highly attractive strategy.
中文翻译：
研究 NRAS 5' UTR 作为小分子的靶点
神经母细胞瘤 RAS (NRAS) 是一种癌基因，在黑色素瘤和急性髓系白血病等癌症中失调且高度突变。 NRAS mRNA 的 5' 非翻译区 (UTR) (5'UTR) 包含调节翻译的 G 四联体 (G4)。在这里，我们报道了一类新型小分子，它与位于 NRAS mRNA 5'UTR 的 G4 结构结合。我们使用小分子微阵列筛选来识别以亚微摩尔亲和力选择性结合 NRAS-G4 的分子。一种化合物在体外抑制 NRAS 的翻译，但对纤维素中的 NRAS 水平仅表现出中等影响。 cDNA 末端的快速扩增和 RT-PCR 分析表明，主要的 NRAS 转录物不具有 G4 结构。因此，尽管 NRAS 转录物在许多细胞系中缺乏 G4，但靶向 5'UTR 内的折叠区域来控制翻译的概念仍然是一个非常有吸引力的策略。
更新日期：2023-05-30
中文翻译：
研究 NRAS 5' UTR 作为小分子的靶点
神经母细胞瘤 RAS (NRAS) 是一种癌基因，在黑色素瘤和急性髓系白血病等癌症中失调且高度突变。 NRAS mRNA 的 5' 非翻译区 (UTR) (5'UTR) 包含调节翻译的 G 四联体 (G4)。在这里，我们报道了一类新型小分子，它与位于 NRAS mRNA 5'UTR 的 G4 结构结合。我们使用小分子微阵列筛选来识别以亚微摩尔亲和力选择性结合 NRAS-G4 的分子。一种化合物在体外抑制 NRAS 的翻译，但对纤维素中的 NRAS 水平仅表现出中等影响。 cDNA 末端的快速扩增和 RT-PCR 分析表明，主要的 NRAS 转录物不具有 G4 结构。因此，尽管 NRAS 转录物在许多细胞系中缺乏 G4，但靶向 5'UTR 内的折叠区域来控制翻译的概念仍然是一个非常有吸引力的策略。
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