Diabetic retinopathy (DR) is a common complication in patients with diabetes, and PDR has become an important cause of blindness; however, the mechanisms involved have not been fully elucidated. Long noncoding RNAs (lncRNAs) and microRNAs can play an important role in DR, and they can accurately regulate the expression of target genes through a new regulatory model: competing endogenous RNAs (ceRNAs). We isolated total RNA of extracellular vesicles (EVs) in the serum of healthy individuals (Con) and individuals with diabetes mellitus without DR (DM-NDR), non-proliferative DR (NPDR), or proliferative DR (PDR), and subjected them to deep sequencing. We found aberrantly low expression of PPT2-EGFL8, and significantly increased level of miR-423-5p. PPT2-EGFL8 adsorbs miR-423-5p as a molecular sponge, and inhibits hypoxia-induced hRMEC proliferation. In an oxygen-induced retinopathy (OIR) model and a streptozotocin (STZ)-induced diabetic model, Egfl8-OE treatment reduces diabetes-related reactive gliosis, inflammation and acellular capillaries, attenuates the development of pathological neovascularization. In addition, PPT2-EGFL8 targeting miR-423-5p plays an important role in hypoxia-induced PPARD/ANGPTL4 signaling activation, especially the expression of C-terminal (cANGPTL4) fragment. Finally, ANGPTL4 significantly induces retinal vessel breakage in the inner limiting membrane (ILM) and facilitate retinal vessel sprouting into the vitreous in the OIR mice. Thus, either new biomarkers or new therapeutic targets may be identified with translation of these findings.

中文翻译：

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长链非编码 RNA PPT2-EGFL8 通过作为竞争性内源性 RNA 调节 PDR 中的病理性视网膜新生血管形成

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者常见的并发症，PDR已成为致盲的重要原因；然而，所涉及的机制尚未完全阐明。长链非编码 RNA (lncRNA) 和 microRNA 可以在 DR 中发挥重要作用，它们可以通过一种新的调控模型：竞争性内源性 RNA (ceRNA) 准确调控靶基因的表达。我们从健康个体 (Con) 和无 DR (DM-NDR)、非增殖性 DR (NPDR) 或增殖性 DR (PDR) 的糖尿病患者的血清中分离出细胞外囊泡 (EV) 的总 RNA，并对它们进行检测到深度测序。我们发现 PPT2-EGFL8 的表达异常低，并且 miR-423-5p 的水平显着增加。PPT2-EGFL8 以分子海绵的形式吸附 miR-423-5p，并抑制缺氧诱导的 hRMEC 增殖。在氧诱导的视网膜病变 (OIR) 模型和链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病模型中，Egfl8-OE 治疗可减少糖尿病相关的反应性神经胶质增生、炎症和脱细胞毛细血管，减弱病理性新生血管形成的发展。此外，靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶点。Egfl8-OE 治疗可减少糖尿病相关的反应性神经胶质增生、炎症和脱细胞毛细血管，减弱病理性新生血管形成的发展。此外，靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶点。Egfl8-OE 治疗可减少糖尿病相关的反应性神经胶质增生、炎症和脱细胞毛细血管，减弱病理性新生血管形成的发展。此外，靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶点。靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶点。靶向 miR-423-5p 的 PPT2-EGFL8 在缺氧诱导的 PPARD/ANGPTL4 信号激活中起重要作用，尤其是 C 末端 (cANGPTL4) 片段的表达。最后，ANGPTL4 显着诱导内界膜 (ILM) 中的视网膜血管破裂，并促进 OIR 小鼠的视网膜血管发芽进入玻璃体。因此，可以通过转化这些发现来识别新的生物标志物或新的治疗靶点。