We previously demonstrated that 50% of children with obesity from consanguineous families from Pakistan carried pathogenic variants in known monogenic obesity genes. Here, we have discovered a novel monogenetic recessive form of severe childhood obesity, using an inhouse computational staged approach. This included analysis of whole-exome sequencing data of 366 children with severe obesity, 1,000 individuals of the Pakistani PROMIS study, and 200K participants of the UK Biobank, to prioritize genes harbouring rare homozygous variants with putative effect on human obesity. We identified five rare or novel homozygous missense mutations predicted deleterious in five consanguineous families in P4HTM encoding Prolyl 4-Hydroxylase Transmembrane (P4H-TM). We further found two additional homozygous missense mutations in children with severe obesity of Indian and Moroccan origin. Molecular dynamics simulation suggested that these mutations destabilized the active conformation of the substrate binding domain. Most carriers also presented with hypotonia, cognitive impairment and/or developmental delay. Three of the five probands died of pneumonia during the ∼2 years of the follow up. P4HTM deficiency is a novel form of syndromic obesity affecting 1.5% of our children with obesity associated with high mortality. P4H-TM is a hypoxia inducible factor that is necessary for survival and adaptation under oxygen deprivation but the role of this pathway in energy homeostasis and obesity pathophysiology remains to be elucidated.

中文翻译：

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P4HTM 中的双等位基因突变导致综合征性肥胖

我们之前证明，来自巴基斯坦近亲家庭的肥胖儿童中有 50% 携带已知单基因肥胖基因的致病变异。在这里，我们使用内部计算分阶段方法发现了一种新的单基因隐性严重儿童肥胖症。这包括对 366 名严重肥胖儿童、巴基斯坦 PROMIS 研究的 1,000 名个体和英国生物库的 20 万名参与者的全外显子组测序数据的分析，以优先考虑携带对人类肥胖有推定影响的稀有纯合变异的基因。我们在 P4HTM 编码脯氨酰 4-羟化酶跨膜 (P4H-TM) 的五个近亲家族中发现了五个罕见或新颖的纯合错义突变预测是有害的。我们进一步在印度和摩洛哥血统的严重肥胖儿童中发现了两个额外的纯合错义突变。分子动力学模拟表明，这些突变破坏了底物结合域的活性构象。大多数携带者还表现出肌张力减退、认知障碍和/或发育迟缓。五名先证者中的三名在随访的约 2 年内死于肺炎。P4HTM 缺乏症是一种新型的综合性肥胖症，影响了我们 1.5% 的儿童，这些儿童患有与高死亡率相关的肥胖症。P4H-TM 是缺氧诱导因子，是缺氧条件下生存和适应所必需的，但该通路在能量稳态和肥胖病理生理学中的作用仍有待阐明。分子动力学模拟表明，这些突变破坏了底物结合域的活性构象。大多数携带者还表现出肌张力减退、认知障碍和/或发育迟缓。五名先证者中的三名在随访的约 2 年内死于肺炎。P4HTM 缺乏症是一种新型的综合性肥胖症，影响了我们 1.5% 的儿童，这些儿童患有与高死亡率相关的肥胖症。P4H-TM 是缺氧诱导因子，是缺氧条件下生存和适应所必需的，但该通路在能量稳态和肥胖病理生理学中的作用仍有待阐明。分子动力学模拟表明，这些突变破坏了底物结合域的活性构象。大多数携带者还表现出肌张力减退、认知障碍和/或发育迟缓。五名先证者中的三名在随访的约 2 年内死于肺炎。P4HTM 缺乏症是一种新型的综合性肥胖症，影响了我们 1.5% 的儿童，这些儿童患有与高死亡率相关的肥胖症。P4H-TM 是缺氧诱导因子，是缺氧条件下生存和适应所必需的，但该通路在能量稳态和肥胖病理生理学中的作用仍有待阐明。五名先证者中的三名在随访的约 2 年内死于肺炎。P4HTM 缺乏症是一种新型的综合性肥胖症，影响了我们 1.5% 的儿童，这些儿童患有与高死亡率相关的肥胖症。P4H-TM 是缺氧诱导因子，是缺氧条件下生存和适应所必需的，但该通路在能量稳态和肥胖病理生理学中的作用仍有待阐明。五名先证者中的三名在随访的约 2 年内死于肺炎。P4HTM 缺乏症是一种新型的综合性肥胖症，影响了我们 1.5% 的儿童，这些儿童患有与高死亡率相关的肥胖症。P4H-TM 是缺氧诱导因子，是缺氧条件下生存和适应所必需的，但该通路在能量稳态和肥胖病理生理学中的作用仍有待阐明。