Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) plays an important role in cell proliferation, survival, migration, and metabolism, and has become an effective target for cancer treatment. Meanwhile, inhibiting both PI3K and mammalian rapamycin receptor (mTOR) can simultaneously improve the efficiency of anti-tumor therapy. Herein, a series of 36 sulfonamide methoxypyridine derivatives with three different aromatic skeletons were synthesized as novel potent PI3K/mTOR dual inhibitors based on a scaffold hopping strategy. Enzyme inhibition assay and cell anti-proliferation assay were employed to assess all derivatives. Then, the effects of the most potent inhibitor on cell cycle and apoptosis were performed. Furthermore, the phosphorylation level of AKT, an important downstream effector of PI3K, was evaluated by Western blot assay. Finally, molecular docking was used to confirm the binding mode with PI3Kα and mTOR. Among them, 22c with the quinoline core showed strong PI3Kα kinase inhibitory activity (IC50 = 0.22 nM) and mTOR kinase inhibitory activity (IC50 = 23 nM). 22c also showed a strong proliferation inhibitory activity, both in MCF-7 cells (IC50 = 130 nM) and HCT-116 cells (IC50 = 20 nM). 22c could effectively cause cell cycle arrest in G0/G1 phase and induce apoptosis of HCT-116 cells. Western blot assay showed that 22c could decrease the phosphorylation of AKT at a low concentration. The results of the modeling docking study also confirmed the binding mode of 22c with PI3Kα and mTOR. Hence, 22c is a promising PI3K/mTOR dual inhibitor, which is worthy of further research in the area.

中文翻译：

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作为新型 PI3K/mTOR 双抑制剂的磺胺甲氧基吡啶衍生物的设计、合成和生物学评价

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、存活、迁移和代谢中起重要作用，已成为癌症治疗的有效靶点。同时，同时抑制PI3K和哺乳动物雷帕霉素受体（mTOR）可以同时提高抗肿瘤治疗的效率。在此，基于支架跳跃策略，合成了一系列具有三种不同芳香骨架的 36 种磺酰胺甲氧基吡啶衍生物作为新型有效的 PI3K/mTOR 双重抑制剂。采用酶抑制测定和细胞抗增殖测定来评估所有衍生物。然后，进行了最有效的抑制剂对细胞周期和细胞凋亡的影响。此外，通过蛋白质印迹法评估了 PI3K 的重要下游效应子 AKT 的磷酸化水平。最后，分子对接用于确认与 PI3Kα 和 mTOR 的结合模式。其中，以喹啉为核心的 22c 显示出很强的 PI3Kα 激酶抑制活性（IC50 = 0.22 nM）和 mTOR 激酶抑制活性（IC50 = 23 nM）。22c 在 MCF-7 细胞 (IC50 = 130 nM) 和 HCT-116 细胞 (IC50 = 20 nM) 中也表现出很强的增殖抑制活性。22c可有效引起细胞周期停滞于G0/G1期，诱导HCT-116细胞凋亡。Western blot检测显示22c在低浓度下可以降低AKT的磷酸化。模型对接研究的结果也证实了22c与PI3Kα和mTOR的结合模式。因此，22c 是一种很有前途的 PI3K/mTOR 双重抑制剂，值得在该领域进一步研究。具有喹啉核心的 22c 显示出强 PI3Kα 激酶抑制活性 (IC50 = 0.22 nM) 和 mTOR 激酶抑制活性 (IC50 = 23 nM)。22c 在 MCF-7 细胞 (IC50 = 130 nM) 和 HCT-116 细胞 (IC50 = 20 nM) 中也表现出很强的增殖抑制活性。22c可有效引起细胞周期停滞于G0/G1期，诱导HCT-116细胞凋亡。Western blot检测显示22c在低浓度下可以降低AKT的磷酸化。模型对接研究的结果也证实了22c与PI3Kα和mTOR的结合模式。因此，22c 是一种很有前途的 PI3K/mTOR 双重抑制剂，值得在该领域进一步研究。具有喹啉核心的 22c 显示出强 PI3Kα 激酶抑制活性 (IC50 = 0.22 nM) 和 mTOR 激酶抑制活性 (IC50 = 23 nM)。22c 在 MCF-7 细胞 (IC50 = 130 nM) 和 HCT-116 细胞 (IC50 = 20 nM) 中也表现出很强的增殖抑制活性。22c可有效引起细胞周期停滞于G0/G1期，诱导HCT-116细胞凋亡。Western blot检测显示22c在低浓度下可以降低AKT的磷酸化。模型对接研究的结果也证实了22c与PI3Kα和mTOR的结合模式。因此，22c 是一种很有前途的 PI3K/mTOR 双重抑制剂，值得在该领域进一步研究。在 MCF-7 细胞 (IC50 = 130 nM) 和 HCT-116 细胞 (IC50 = 20 nM) 中。22c可有效引起细胞周期停滞于G0/G1期，诱导HCT-116细胞凋亡。Western blot检测显示22c在低浓度下可以降低AKT的磷酸化。模型对接研究的结果也证实了22c与PI3Kα和mTOR的结合模式。因此，22c 是一种很有前途的 PI3K/mTOR 双重抑制剂，值得在该领域进一步研究。在 MCF-7 细胞 (IC50 = 130 nM) 和 HCT-116 细胞 (IC50 = 20 nM) 中。22c可有效引起细胞周期停滞于G0/G1期，诱导HCT-116细胞凋亡。Western blot检测显示22c在低浓度下可以降低AKT的磷酸化。模型对接研究的结果也证实了22c与PI3Kα和mTOR的结合模式。因此，22c 是一种很有前途的 PI3K/mTOR 双重抑制剂，值得在该领域进一步研究。