Transgenic expression of Cre recombinase driven by a specific promoter is normally used to conditionally knockout a gene in a tissue- or cell-type-specific manner. In αMHC-Cre transgenic mouse model, expression of Cre recombinase is controlled by the myocardial-specific α-myosin heavy chain (αMHC) promoter, which is commonly used to edit myocardial-specific genes. Toxic effects of Cre expression have been reported, including intro-chromosome rearrangements, micronuclei formation and other forms of DNA damage, and cardiomyopathy was observed in cardiac-specific Cre transgenic mice. However, mechanisms associated with Cardiotoxicity of Cre remain poorly understood. In our study, our data unveiled that αMHC-Cre mice developed arrhythmias and died after six months progressively, and none of them survived more than one year. Histopathological examination showed that αMHC-Cre mice had aberrant proliferation of tumor-like tissue in the atrial chamber extended from and vacuolation of ventricular myocytes. Furthermore, the αMHC-Cre mice developed severe cardiac interstitial and perivascular fibrosis, accompanied by significant increase of expression levels of MMP-2 and MMP-9 in the cardiac atrium and ventricular. Moreover, cardiac-specific expression of Cre led to disintegration of the intercalated disc, along with altered proteins expression of the disc and calcium-handling abnormality. Comprehensively, we identified that the ferroptosis signaling pathway is involved in heart failure caused by cardiac-specific expression of Cre, on which oxidative stress results in cytoplasmic vacuole accumulation of lipid peroxidation on the myocardial cell membrane. Taken together, these results revealed that cardiac-specific expression of Cre recombinase can lead to atrial mesenchymal tumor-like growth in the mice, which causes cardiac dysfunction, including cardiac fibrosis, reduction of the intercalated disc and cardiomyocytes ferroptosis at the age older than six months in mice. Our study suggests that αMHC-Cre mouse models are effective in young mice, but not in old mice. Researchers need to be particularly careful when using αMHC-Cre mouse model to interpret those phenotypic impacts of gene responses. As the Cre-associated cardiac pathology matched mostly to that of the patients, the model could also be employed for investigating age-related cardiac dysfunction.

中文翻译：

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Cre 重组酶的心脏特异性表达导致与心房心肌细胞肿瘤样生长、心室纤维化和铁死亡相关的年龄相关性心脏功能障碍。

由特定启动子驱动的 Cre 重组酶的转基因表达通常用于以组织或细胞类型特异性方式有条件地敲除基因。在 αMHC-Cre 转基因小鼠模型中，Cre 重组酶的表达受心肌特异性 α-肌球蛋白重链 (αMHC) 启动子控制，该启动子通常用于编辑心肌特异性基因。已经报道了 Cre 表达的毒性作用，包括染色体内重排、微核形成和其他形式的 DNA 损伤，并且在心脏特异性 Cre 转基因小鼠中观察到心肌病。然而，与 Cre 的心脏毒性相关的机制仍然知之甚少。在我们的研究中，我们的数据表明，αMHC-Cre 小鼠出现心律失常并在六个月后逐渐死亡，并且没有一只存活超过一年。组织病理学检查显示αMHC-Cre小鼠心房腔内肿瘤样组织异常增生，心室肌细胞空泡化。此外，αMHC-Cre 小鼠出现严重的心脏间质和血管周围纤维化，伴随着心房和心室中 MMP-2 和 MMP-9 表达水平的显着增加。此外，Cre 的心脏特异性表达导致椎间盘的崩解，以及椎间盘蛋白质表达的改变和钙处理异常。综上所述，我们发现铁死亡信号通路参与心脏特异性表达 Cre 引起的心力衰竭，其氧化应激导致心肌细胞膜上脂质过氧化的细胞质空泡积累。综合起来，这些结果表明，Cre 重组酶的心脏特异性表达可导致小鼠心房间充质瘤样生长，从而导致 6 个月以上小鼠的心脏功能障碍，包括心脏纤维化、椎间盘减少和心肌细胞铁死亡. 我们的研究表明，αMHC-Cre 小鼠模型对年轻小鼠有效，但对老年小鼠无效。在使用 αMHC-Cre 小鼠模型来解释基因反应的那些表型影响时，研究人员需要特别小心。由于 Cre 相关的心脏病理与患者的大部分匹配，该模型也可用于研究与年龄相关的心功能障碍。导致 6 月龄以上小鼠心脏功能障碍，包括心脏纤维化、椎间盘缩小和心肌细胞铁死亡。我们的研究表明，αMHC-Cre 小鼠模型对年轻小鼠有效，但对老年小鼠无效。在使用 αMHC-Cre 小鼠模型来解释基因反应的那些表型影响时，研究人员需要特别小心。由于 Cre 相关的心脏病理与患者的大部分匹配，该模型也可用于研究与年龄相关的心功能障碍。导致 6 月龄以上小鼠心脏功能障碍，包括心脏纤维化、椎间盘缩小和心肌细胞铁死亡。我们的研究表明，αMHC-Cre 小鼠模型对年轻小鼠有效，但对老年小鼠无效。在使用 αMHC-Cre 小鼠模型来解释基因反应的那些表型影响时，研究人员需要特别小心。由于 Cre 相关的心脏病理与患者的大部分匹配，该模型也可用于研究与年龄相关的心功能障碍。在使用 αMHC-Cre 小鼠模型来解释基因反应的那些表型影响时，研究人员需要特别小心。由于 Cre 相关的心脏病理与患者的大部分匹配，该模型也可用于研究与年龄相关的心功能障碍。在使用 αMHC-Cre 小鼠模型来解释基因反应的那些表型影响时，研究人员需要特别小心。由于 Cre 相关的心脏病理与患者的大部分匹配，该模型也可用于研究与年龄相关的心功能障碍。