The nuclear matrix protein lamin A is a multifunctional protein with roles in DNA replication and repair, gene activation, transcriptional regulation, and maintenance of higher-order chromatin structure. Phosphorylation is the main determinant of lamin A mobility in the nucleus and nuclear membrane dissolution during mitosis. However, little is known about the regulation of lamin A phosphorylation during interphase. Interestingly, C-terminal lamin A mutations trigger cellular senescence. Recently, we showed that the C-terminal region of lamin A interacts with casein kinase II (CK2). In the present study, we have expanded on our previous research to further investigate lamin A phosphorylation and elucidate the mechanisms underlying the effect of C-terminal mutations on cellular senescence. Our results indicate that glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) and CK2 jointly mediate the phosphorylation of lamin A at C-terminal Ser628 and Ser636 residues. Furthermore, a loss of phosphorylation at either of these two sites affects the nuclear distribution of lamin A, leading to an impaired DNA damage response as well as cellular senescence. Thus, phosphorylation at C-terminal sites in lamin A appears to be important for maintaining genomic stability and preventing cellular senescence. These findings provide insight into how loss of the C-terminal region of lamin A may induce premature aging. Furthermore, enhancement of GSK3β and CK2 activity may represent a possible therapeutic approach for the treatment of aging-related diseases.

中文翻译：

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Lamin A C 端磷酸化在 DNA 损伤和细胞衰老中的作用。

核基质蛋白核纤层蛋白 A 是一种多功能蛋白，在 DNA 复制和修复、基因激活、转录调控和高级染色质结构的维持中发挥作用。磷酸化是有丝分裂期间核纤层蛋白 A 在细胞核中移动和核膜溶解的主要决定因素。然而，关于间期核纤层蛋白 A 磷酸化的调节知之甚少。有趣的是，C 端核纤层蛋白 A 突变会引发细胞衰老。最近，我们发现核纤层蛋白 A 的 C 末端区域与酪蛋白激酶 II (CK2) 相互作用。在本研究中，我们扩展了之前的研究，以进一步研究核纤层蛋白 A 磷酸化并阐明 C 末端突变对细胞衰老影响的潜在机制。我们的结果表明糖原合酶激酶 3β (GSK3β) 和 CK2 共同介导核纤层蛋白 A 在 C 末端 Ser628 和 Ser636 残基的磷酸化。此外，这两个位点中任一位点的磷酸化缺失都会影响核纤层蛋白 A 的核分布，导致 DNA 损伤反应受损以及细胞衰老。因此，核纤层蛋白 A 中 C 末端位点的磷酸化似乎对于维持基因组稳定性和防止细胞衰老很重要。这些发现提供了核纤层蛋白 A C 末端区域缺失如何导致过早衰老的见解。此外，增强 GSK3β 和 CK2 活性可能是治疗衰老相关疾病的一种可能的治疗方法。这两个位点中任一位点的磷酸化缺失都会影响核纤层蛋白 A 的核分布，导致 DNA 损伤反应受损以及细胞衰老。因此，核纤层蛋白 A 中 C 末端位点的磷酸化似乎对于维持基因组稳定性和防止细胞衰老很重要。这些发现提供了核纤层蛋白 A C 末端区域缺失如何导致过早衰老的见解。此外，增强 GSK3β 和 CK2 活性可能是治疗衰老相关疾病的一种可能的治疗方法。这两个位点中任一位点的磷酸化缺失都会影响核纤层蛋白 A 的核分布，导致 DNA 损伤反应受损以及细胞衰老。因此，核纤层蛋白 A 中 C 末端位点的磷酸化似乎对于维持基因组稳定性和防止细胞衰老很重要。这些发现提供了核纤层蛋白 A C 末端区域缺失如何导致过早衰老的见解。此外，增强 GSK3β 和 CK2 活性可能是治疗衰老相关疾病的一种可能的治疗方法。lamin A 中 C 末端位点的磷酸化似乎对于维持基因组稳定性和防止细胞衰老很重要。这些发现提供了核纤层蛋白 A C 末端区域缺失如何导致过早衰老的见解。此外，增强 GSK3β 和 CK2 活性可能是治疗衰老相关疾病的一种可能的治疗方法。lamin A 中 C 末端位点的磷酸化似乎对于维持基因组稳定性和防止细胞衰老很重要。这些发现提供了核纤层蛋白 A C 末端区域缺失如何导致过早衰老的见解。此外，增强 GSK3β 和 CK2 活性可能是治疗衰老相关疾病的一种可能的治疗方法。