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抑制 MRTF 激活作为吡非尼酮临床上可实现的抗纤维化机制
European Respiratory Journal ( IF 16.6 ) Pub Date : 2023-04-27 , DOI: 10.1183/13993003.00604-2022
Hsiao-Yen Ma 1 , Jason A Vander Heiden 2 , Salil Uttarwar 2 , Ying Xi 1, 3 , Elsa-Noah N'Diaye 1, 4 , Ryan LaCanna 1 , Patrick Caplazi 5, 6 , Sarah Gierke 5 , John Moffat 7 , Paul J Wolters 8 , Ning Ding 9
Affiliation  

背景

特发性肺纤维化 (IPF) 是一种进行性纤维化疾病,其特征是肺泡区域的成纤维细胞/肌成纤维细胞异常积聚和过度胶原基质沉积。作为第一个获批的 IPF 药物,吡非尼酮 (PFD) 可显着减缓肺功能下降,但其潜在的抗纤维化机制仍不清楚。

方法

我们对原代人 IPF 组织进行了转录组学和免疫荧光分析。

结果

我们发现心肌素相关转录因子 (MRTF) 信号在 IPF 肺中积累的肌成纤维细胞中被激活。此外,我们发现 PFD 在临床可达到的浓度(半数最大抑制浓度 50–150 µM,最大抑制 >90%,患者 PFD 的最大浓度 <100 µM)下抑制原代人肺成纤维细胞中的 MRTF 激活。从机制上讲,PFD 似乎通过间接促进 MRTF 和肌动蛋白之间的相互作用来发挥其抑制作用。最后,PFD 治疗的 IPF 肺在成纤维细胞病灶区域表现出显着低于幼稚 IPF 肺的 MRTF 激活。

结论

我们的结果表明 MRTF 信号作为 PFD 的直接靶标,并暗示 PFD 的一些抗纤维化作用可能是由于肺成纤维细胞中的 MRTF 抑制。





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更新日期:2023-04-27
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