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Bridged Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Enables Degradation of Undruggable Targets
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-11-30 , DOI: 10.1021/jacs.2c09255 Yan Xiong 1 , Yue Zhong 1 , Hyerin Yim 1 , Xiaobao Yang 1 , Kwang-Su Park 1 , Ling Xie 2 , Poulikos I Poulikakos 3 , Xiaoran Han 4 , Yue Xiong 4 , Xian Chen 2 , Jing Liu 1 , Jian Jin 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-11-30 , DOI: 10.1021/jacs.2c09255 Yan Xiong 1 , Yue Zhong 1 , Hyerin Yim 1 , Xiaobao Yang 1 , Kwang-Su Park 1 , Ling Xie 2 , Poulikos I Poulikakos 3 , Xiaoran Han 4 , Yue Xiong 4 , Xian Chen 2 , Jing Liu 1 , Jian Jin 1
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Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) are attractive therapeutic modalities for degrading disease-causing proteins. While many PROTACs have been developed for numerous protein targets, current small-molecule PROTAC approaches cannot target undruggable proteins that do not have small-molecule binders. Here, we present a novel PROTAC approach, termed bridged PROTAC, which utilizes a small-molecule binder of the target protein’s binding partner to recruit the protein complex into close proximity with an E3 ubiquitin ligase to target undruggable proteins. Applying this bridged PROTAC strategy, we discovered MS28, the first-in-class degrader of cyclin D1, which lacks a small-molecule binder. MS28 effectively degrades cyclin D1, with faster degradation kinetics and superior degradation efficiency than CDK4/6, through recruiting the CDK4/6-cyclin D1 complex to the von Hippel–Lindau E3 ligase. MS28 also suppressed the proliferation of cancer cells more effectively than CDK4/6 inhibitors and degraders. Altogether, the bridged PROTAC strategy could provide a generalizable platform for targeting undruggable proteins.
中文翻译：
桥联蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 可降解不可成药的靶标
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是降解致病蛋白质的有吸引力的治疗方式。虽然许多 PROTAC 已针对多种蛋白质靶点开发，但目前的小分子 PROTAC 方法无法针对没有小分子结合物的不可成药的蛋白质。在这里，我们提出了一种新的 PROTAC 方法，称为桥接 PROTAC，它利用目标蛋白结合伴侣的小分子结合剂来招募蛋白质复合物，使其与 E3 泛素连接酶紧密结合，以靶向不可成药的蛋白质。应用这种桥接 PROTAC 策略，我们发现了 MS28，这是一流的细胞周期蛋白 D1 降解剂，它缺乏小分子结合物。 MS28 通过将 CDK4/6-cyclin D1 复合物募集至 von Hippel-Lindau E3 连接酶，有效降解 cyclin D1，具有比 CDK4/6 更快的降解动力学和卓越的降解效率。 MS28 还比 CDK4/6 抑制剂和降解剂更有效地抑制癌细胞的增殖。总而言之，桥接的 PROTAC 策略可以为靶向不可成药的蛋白质提供一个通用平台。
更新日期：2022-11-30
中文翻译：
桥联蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 可降解不可成药的靶标
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是降解致病蛋白质的有吸引力的治疗方式。虽然许多 PROTAC 已针对多种蛋白质靶点开发，但目前的小分子 PROTAC 方法无法针对没有小分子结合物的不可成药的蛋白质。在这里，我们提出了一种新的 PROTAC 方法，称为桥接 PROTAC，它利用目标蛋白结合伴侣的小分子结合剂来招募蛋白质复合物，使其与 E3 泛素连接酶紧密结合，以靶向不可成药的蛋白质。应用这种桥接 PROTAC 策略，我们发现了 MS28，这是一流的细胞周期蛋白 D1 降解剂，它缺乏小分子结合物。 MS28 通过将 CDK4/6-cyclin D1 复合物募集至 von Hippel-Lindau E3 连接酶，有效降解 cyclin D1，具有比 CDK4/6 更快的降解动力学和卓越的降解效率。 MS28 还比 CDK4/6 抑制剂和降解剂更有效地抑制癌细胞的增殖。总而言之，桥接的 PROTAC 策略可以为靶向不可成药的蛋白质提供一个通用平台。
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