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Development and Utility of a PAK1-Selective Degrader
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00756 Hoi-Yee Chow 1, 2 , Sofiia Karchugina 1 , Brian J Groendyke 3 , Sean Toenjes 4 , John Hatcher 3 , Katherine A Donovan 3, 5 , Eric S Fischer 3, 5 , Gleb Abalakov 1 , Bulat Faezov 1, 6 , Roland Dunbrack 1 , Nathanael S Gray 4 , Jonathan Chernoff 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00756 Hoi-Yee Chow 1, 2 , Sofiia Karchugina 1 , Brian J Groendyke 3 , Sean Toenjes 4 , John Hatcher 3 , Katherine A Donovan 3, 5 , Eric S Fischer 3, 5 , Gleb Abalakov 1 , Bulat Faezov 1, 6 , Roland Dunbrack 1 , Nathanael S Gray 4 , Jonathan Chernoff 1
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Overexpression of PAK1, a druggable kinase, is common in several malignancies, and inhibition of PAK1 by small molecules has been shown to impede the growth and survival of such cells. Potent inhibitors of PAKs 1–3 have been described, but clinical development has been hindered by recent findings that PAK2 function is required for normal cardiovascular function in adult mice. A unique allosteric PAK1-selective inhibitor, NVS-PAK1-1, provides a potential path forward, but has modest potency. Here, we report the development of BJG-05-039, a PAK1-selective degrader consisting of NVS-PAK1-1 conjugated to lenalidomide, a recruiter of the E3 ubiquitin ligase substrate adaptor Cereblon. BJG-05-039 induced selective degradation of PAK1 and displayed enhanced anti-proliferative effects relative to its parent compound in PAK1-dependent, but not PAK2-dependent, cell lines. Our findings suggest that selective PAK1 degradation may confer more potent pharmacological effects compared with catalytic inhibition and highlight the potential advantages of PAK1-targeted degradation.
中文翻译：
PAK1选择性降解剂的开发和应用
PAK1（一种可药物激酶）的过度表达在多种恶性肿瘤中很常见，小分子抑制 PAK1 已被证明会阻碍此类细胞的生长和存活。PAKs 1-3 的强效抑制剂已被描述，但最近发现 PAK2 功能是成年小鼠正常心血管功能所必需的，这阻碍了临床开发。一种独特的变构 PAK1 选择性抑制剂 NVS-PAK1-1 提供了一条潜在的前进道路，但效力有限。在这里，我们报告了 BJG-05-039 的开发，这是一种 PAK1 选择性降解剂，由与来那度胺缀合的 NVS-PAK1-1 组成，来那度胺是 E3 泛素连接酶底物接头 Cereblon 的招募剂。BJG-05-039 诱导 PAK1 选择性降解，并在 PAK1 依赖性而非 PAK2 依赖性细胞系中表现出相对于其母体化合物增强的抗增殖作用。我们的研究结果表明，与催化抑制相比，选择性 PAK1 降解可能会产生更有效的药理作用，并凸显了 PAK1 靶向降解的潜在优势。
更新日期：2022-11-23
中文翻译：
PAK1选择性降解剂的开发和应用
PAK1（一种可药物激酶）的过度表达在多种恶性肿瘤中很常见，小分子抑制 PAK1 已被证明会阻碍此类细胞的生长和存活。PAKs 1-3 的强效抑制剂已被描述，但最近发现 PAK2 功能是成年小鼠正常心血管功能所必需的，这阻碍了临床开发。一种独特的变构 PAK1 选择性抑制剂 NVS-PAK1-1 提供了一条潜在的前进道路，但效力有限。在这里，我们报告了 BJG-05-039 的开发，这是一种 PAK1 选择性降解剂，由与来那度胺缀合的 NVS-PAK1-1 组成，来那度胺是 E3 泛素连接酶底物接头 Cereblon 的招募剂。BJG-05-039 诱导 PAK1 选择性降解，并在 PAK1 依赖性而非 PAK2 依赖性细胞系中表现出相对于其母体化合物增强的抗增殖作用。我们的研究结果表明，与催化抑制相比，选择性 PAK1 降解可能会产生更有效的药理作用，并凸显了 PAK1 靶向降解的潜在优势。
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