Polycomb repressive complex 1 (PRC1) is an essential epigenetic regulator that mainly controls histone H2A Lys119 mono-ubiquitination (H2AK119ub). BMI1 and RING1B are PRC1 core components and play critical roles in the development of various cancers. However, therapeutic agents targeting PRC1 are very limited, and small-molecule inhibitors of PRC1 displayed limited effectiveness in killing cancer cells. In this study, MS147, the first degrader of PRC1 core components, BMI1 and RING1B, was discovered via a novel protein complex degradation strategy that utilizes the target protein's interacting partner protein (EED) to degrade BMI1 and RING1B. MS147, which comprises an EED small-molecule binder linked to a ligand of the E3 ligase VHL, degrades BMI1 and RING1B in an EED-, VHL-, ubiquitination- and time-dependent manner. MS147 is selective and preferentially degrades BMI1 and RING1B over PRC2 core components: EED, EZH2 and SUZ12. Consequently, MS147 effectively reduces H2AK119ub, but not H3K27me3, which is catalyzed by PRC2. Furthermore, MS147, but not the parent EED binder or known PRC2 degraders, effectively inhibits the proliferation of cancer cell lines that are insensitive to EZH2 knockout or PRC2 degraders. Overall, this study provides a novel degrader targeting BMI1 and RING1B, which is a useful chemical tool to further investigate the roles of PRC1 in cancer, and a novel protein complex degradation strategy, which could potentially expand the degradable human proteome.

中文翻译：

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通过一种新型蛋白质复合物降解策略靶向降解 PRC1 成分、BMI1 和 RING1B

Polycomb 抑制复合物 1 (PRC1) 是一种重要的表观遗传调节因子，主要控制组蛋白 H2A Lys119 单泛素化 (H2AK119ub)。BMI1 和 RING1B 是 PRC1 的核心成分，在各种癌症的发展中起着关键作用。然而，靶向 PRC1 的治疗药物非常有限，PRC1 的小分子抑制剂在杀死癌细胞方面表现出有限的效果。在这项研究中，MS147 是 PRC1 核心成分 BMI1 和 RING1B 的第一个降解剂，是通过一种新的蛋白质复合物降解策略发现的，该策略利用目标蛋白的相互作用伙伴蛋白 (EED) 来降解 BMI1 和 RING1B。MS147 包含连接到 E3 连接酶 VHL 配体的 EED 小分子粘合剂，以 EED、VHL、泛素化和时间依赖性方式降解 BMI1 和 RING1B。MS147 具有选择性，优先降解 BMI1 和 RING1B 而不是 PRC2 核心组件：EED、EZH2 和 SUZ12。因此，MS147 有效减少 H2AK119ub，但不减少由 PRC2 催化的 H3K27me3。此外，MS147，而不是母体 EED 结合剂或已知的 PRC2 降解剂，有效抑制对 EZH2 敲除或 PRC2 降解剂不敏感的癌细胞系的增殖。总的来说，这项研究提供了一种新的靶向 BMI1 和 RING1B 的降解剂，这是一种有用的化学工具，可以进一步研究 PRC1 在癌症中的作用，以及一种新的蛋白质复合物降解策略，可能会扩展可降解的人类蛋白质组。此外，MS147，而不是母体 EED 结合剂或已知的 PRC2 降解剂，有效抑制对 EZH2 敲除或 PRC2 降解剂不敏感的癌细胞系的增殖。总的来说，这项研究提供了一种新的靶向 BMI1 和 RING1B 的降解剂，这是一种有用的化学工具，可以进一步研究 PRC1 在癌症中的作用，以及一种新的蛋白质复合物降解策略，可能会扩展可降解的人类蛋白质组。此外，MS147，而不是母体 EED 结合剂或已知的 PRC2 降解剂，有效抑制对 EZH2 敲除或 PRC2 降解剂不敏感的癌细胞系的增殖。总的来说，这项研究提供了一种新的靶向 BMI1 和 RING1B 的降解剂，这是一种有用的化学工具，可以进一步研究 PRC1 在癌症中的作用，以及一种新的蛋白质复合物降解策略，可能会扩展可降解的人类蛋白质组。