p21WAF1/Cip1 acts as a key negative regulator of cell cycle progression, which can form complexes with cyclin-dependent kinases together with specific cyclins to induce cell cycle arrest at specific stages. p21 protein levels have been shown to be regulated primarily through phosphorylation and ubiquitination during various stages of the cell cycle. Although phosphorylation and ubiquitin-dependent proteasomal degradation of p21 have been well established, other post-translational modifications that contribute to regulation of p21 stability and function remain to be further elucidated. Here, we show that p21 degradation and its function are controlled by tankyrases, which are members of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) protein family. p21 interacts with tankyrases via newly defined tankyrase-binding motifs and is PARylated by tankyrases in vitro and in vivo, suggesting that PARylation is a new post-translational modification of p21. Up-regulation of tankyrases induces ubiquitin-dependent proteasomal degradation of p21 through an E3 ligase RNF146, thus promoting cell cycle progression in the G1/S phase transition. On the contrary, inhibition of tankyrases by knockdown or inhibitor treatment stabilizes p21 protein and leads to cell cycle arrest in the G1 phase. Together, our data demonstrate that tankyrase may function as a new molecular regulator that controls the protein levels of p21 through PARylation-dependent proteasomal degradation. Hence, a novel function of the tankyrase-p21 axis may represent a new avenue for regulating cell cycle progression.

中文翻译：

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端锚聚合酶对 p21 的聚 ADP 核糖基化促进 p21 降解并调节细胞周期进程

p21WAF1/Cip1 作为细胞周期进程的关键负调节因子，可与细胞周期蛋白依赖性激酶和特定细胞周期蛋白形成复合物，在特定阶段诱导细胞周期停滞。p21 蛋白水平已被证明主要通过细胞周期不同阶段的磷酸化和泛素化来调节。尽管 p21 的磷酸化和泛素依赖性蛋白酶体降解已得到充分证实，但有助于调节 p21 稳定性和功能的其他翻译后修饰仍有待进一步阐明。在这里，我们表明 p21 降解及其功能受端锚聚合酶控制，端锚聚合酶是聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 蛋白家族的成员。p21 通过新定义的端锚聚合酶结合基序与端锚聚合酶相互作用，并在体外和体内被端锚聚合酶 PAR 化，这表明 PAR 化是 p21 的一种新的翻译后修饰。端锚聚合酶的上调通过 E3 连接酶 RNF146 诱导 p21 的泛素依赖性蛋白酶体降解，从而促进 G1/S 期转变中的细胞周期进程。相反，通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。提示 PARylation 是 p21 的一种新的翻译后修饰。端锚聚合酶的上调通过 E3 连接酶 RNF146 诱导 p21 的泛素依赖性蛋白酶体降解，从而促进 G1/S 期转变中的细胞周期进程。相反，通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。提示 PARylation 是 p21 的一种新的翻译后修饰。端锚聚合酶的上调通过 E3 连接酶 RNF146 诱导 p21 的泛素依赖性蛋白酶体降解，从而促进 G1/S 期转变中的细胞周期进程。相反，通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。端锚聚合酶的上调通过 E3 连接酶 RNF146 诱导 p21 的泛素依赖性蛋白酶体降解，从而促进 G1/S 期转变中的细胞周期进程。相反，通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。端锚聚合酶的上调通过 E3 连接酶 RNF146 诱导 p21 的泛素依赖性蛋白酶体降解，从而促进 G1/S 期转变中的细胞周期进程。相反，通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可以稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。通过敲低或抑制剂处理抑制端锚聚合酶可以稳定 p21 蛋白并导致细胞周期停滞在 G1 期。总之，我们的数据表明，端锚聚合酶可能作为一种新的分子调节剂发挥作用，通过依赖于 PARylation 的蛋白酶体降解来控制 p21 的蛋白质水平。因此，tankyrase-p21 轴的新功能可能代表了调节细胞周期进程的新途径。