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Pt(IV) Prodrug as a Potential Antitumor Agent with APE1 Inhibitory Activity
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01318 Yi Yuan 1 , Dingqiang Fu 1 , Yan Xu 1 , Xuyang Wang 1 , Xiongfei Deng 1 , Shan Zhou 1 , Feng Du 1 , Xin Cui 1 , Yun Deng 2 , Zhuo Tang 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01318 Yi Yuan 1 , Dingqiang Fu 1 , Yan Xu 1 , Xuyang Wang 1 , Xiongfei Deng 1 , Shan Zhou 1 , Feng Du 1 , Xin Cui 1 , Yun Deng 2 , Zhuo Tang 1
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The base excision repair (BER) pathway is essential for cancer cells to resist chemotherapeutic treatment, but its significance is underrated. The present study describes a novel Pt(IV) prodrug, AP1, targeting a critical BER protein, apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1). AP1 induces intracellular accumulation of platinum and activates DNA damage response and apoptosis signals. AP1 can strongly inhibit the growth of malignant cells, including cisplatin-resistant cancer cells, with up to 18.11 times inhibition compared with cisplatin. Moreover, it is as toxic to normal cells as cisplatin. In a xenograft model, AP1 is 3.86-fold more potent than cisplatin without adverse effects. Intriguingly, AP1 can directly inhibit the AP endonuclease activity of APE1, leading to an interruption of miRNA processing and upregulation of the tumor suppressor PTEN. Our findings shed light on a mode of Pt(IV) interaction with a target protein and highlight the critical role of BER in platinum-based cancer treatment.
中文翻译：
Pt(IV) 前药作为具有 APE1 抑制活性的潜在抗肿瘤剂
碱基切除修复 (BER) 通路对于癌细胞抵抗化疗治疗至关重要，但其重要性被低估了。本研究描述了一种新型 Pt(IV) 前药AP1，它靶向一种关键的 BER 蛋白，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶 1 (APE1)。AP1诱导细胞内铂的积累并激活 DNA 损伤反应和细胞凋亡信号。AP1可强烈抑制包括顺铂耐药癌细胞在内的恶性细胞的生长，与顺铂相比抑制率高达18.11倍。此外，它对正常细胞的毒性与顺铂一样。在异种移植模型中，AP1的效力是顺铂的 3.86 倍，并且没有副作用。有趣的是，AP1可直接抑制 APE1 的 AP 核酸内切酶活性，导致 miRNA 加工中断和肿瘤抑制因子 PTEN 的上调。我们的研究结果揭示了 Pt(IV) 与靶蛋白相互作用的模式，并强调了 BER 在铂类癌症治疗中的关键作用。
更新日期：2022-11-16
中文翻译：
Pt(IV) 前药作为具有 APE1 抑制活性的潜在抗肿瘤剂
碱基切除修复 (BER) 通路对于癌细胞抵抗化疗治疗至关重要，但其重要性被低估了。本研究描述了一种新型 Pt(IV) 前药AP1，它靶向一种关键的 BER 蛋白，脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶 1 (APE1)。AP1诱导细胞内铂的积累并激活 DNA 损伤反应和细胞凋亡信号。AP1可强烈抑制包括顺铂耐药癌细胞在内的恶性细胞的生长，与顺铂相比抑制率高达18.11倍。此外，它对正常细胞的毒性与顺铂一样。在异种移植模型中，AP1的效力是顺铂的 3.86 倍，并且没有副作用。有趣的是，AP1可直接抑制 APE1 的 AP 核酸内切酶活性，导致 miRNA 加工中断和肿瘤抑制因子 PTEN 的上调。我们的研究结果揭示了 Pt(IV) 与靶蛋白相互作用的模式，并强调了 BER 在铂类癌症治疗中的关键作用。
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