The neocortex, the center for higher brain function, first emerged in mammals and has become massively expanded and folded in humans, constituting almost half the volume of the human brain. Primary microcephaly, a developmental disorder in which the brain is smaller than normal at birth, results mainly from there being fewer neurons in the neocortex because of defects in neural progenitor cells (NPCs). Outer radial glia (oRGs), NPCs that are abundant in gyrencephalic species but rare in lissencephalic species, are thought to play key roles in the expansion and folding of the neocortex. However, how oRGs expand, whether they are necessary for neocortical folding, and whether defects in oRGs cause microcephaly remain important questions in the study of brain development, evolution, and disease. Here, we show that oRG expansion in mice, ferrets, and human cerebral organoids requires cyclin-dependent kinase 6 (CDK6), the mutation of which causes primary microcephaly via an unknown mechanism. In a mouse model in which increased Hedgehog signaling expands oRGs and intermediate progenitor cells and induces neocortical folding, CDK6 loss selectively decreased oRGs and abolished neocortical folding. Remarkably, this function of CDK6 in oRG expansion did not require its kinase activity, was not shared by the highly similar CDK4 and CDK2, and was disrupted by the mutation causing microcephaly. Therefore, our results indicate that CDK6 is conserved to promote oRG expansion, that oRGs are necessary for neocortical folding, and that defects in oRG expansion may cause primary microcephaly.

中文翻译：

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细胞周期蛋白依赖性激酶 6 的激酶独立功能促进外放射状胶质细胞扩张和新皮质折叠

新皮质是大脑高级功能的中心，首先出现在哺乳动物身上，在人类身上已经大量扩张和折叠，几乎占了人类大脑体积的一半。原发性小头畸形是一种发育障碍，其中大脑在出生时比正常人小，主要是由于神经祖细胞 (NPC) 缺陷导致新皮质中的神经元较少。外放射状神经胶质细胞 (oRG) 是一种在脑回物种中大量存在但在无脑物种中很少见的 NPC，被认为在新皮质的扩张和折叠中起着关键作用。然而，orGs 如何扩展、它们是否是新皮质折叠所必需的以及 orGs 的缺陷是否会导致小头畸形仍然是大脑发育、进化和疾病研究中的重要问题。在这里，我们展示了 orG 在小鼠、雪貂、人脑类器官需要细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)，其突变通过未知机制导致原发性小头畸形。在 Hedgehog 信号增加的小鼠模型中，oRGs 和中间祖细胞扩张并诱导新皮层折叠，CDK6 缺失选择性地减少 orGs 并消除新皮层折叠。值得注意的是，CDK6 在 oRG 扩增中的这种功能不需要其激酶活性，高度相似的 CDK4 和 CDK2 不共享，并且被导致小头畸形的突变破坏。因此，我们的结果表明 CDK6 被保守以促进 orG 扩张，oRGs 是新皮质折叠所必需的，并且 orG 扩张的缺陷可能导致原发性小头畸形。其突变通过未知机制导致原发性小头畸形。在 Hedgehog 信号增加的小鼠模型中，oRGs 和中间祖细胞扩张并诱导新皮层折叠，CDK6 缺失选择性地减少 orGs 并消除新皮层折叠。值得注意的是，CDK6 在 oRG 扩增中的这种功能不需要其激酶活性，高度相似的 CDK4 和 CDK2 不共享，并且被导致小头畸形的突变破坏。因此，我们的结果表明 CDK6 被保守以促进 orG 扩张，oRGs 是新皮质折叠所必需的，并且 orG 扩张的缺陷可能导致原发性小头畸形。其突变通过未知机制导致原发性小头畸形。在 Hedgehog 信号增加的小鼠模型中，oRGs 和中间祖细胞扩张并诱导新皮层折叠，CDK6 缺失选择性地减少 orGs 并消除新皮层折叠。值得注意的是，CDK6 在 oRG 扩增中的这种功能不需要其激酶活性，高度相似的 CDK4 和 CDK2 不共享，并且被导致小头畸形的突变破坏。因此，我们的结果表明 CDK6 被保守以促进 orG 扩张，oRGs 是新皮质折叠所必需的，并且 orG 扩张的缺陷可能导致原发性小头畸形。CDK6 丢失选择性地减少 orGs 并废除新皮质折叠。值得注意的是，CDK6 在 oRG 扩增中的这种功能不需要其激酶活性，高度相似的 CDK4 和 CDK2 不共享，并且被导致小头畸形的突变破坏。因此，我们的结果表明 CDK6 被保守以促进 orG 扩张，oRGs 是新皮质折叠所必需的，并且 orG 扩张的缺陷可能导致原发性小头畸形。CDK6 丢失选择性地减少 orGs 并废除新皮质折叠。值得注意的是，CDK6 在 oRG 扩增中的这种功能不需要其激酶活性，高度相似的 CDK4 和 CDK2 不共享，并且被导致小头畸形的突变破坏。因此，我们的结果表明 CDK6 被保守以促进 orG 扩张，oRGs 是新皮质折叠所必需的，并且 orG 扩张的缺陷可能导致原发性小头畸形。