Over the last decade, CDK4/6 inhibitors (palbociclib, ribociclib and abemaciclib) have emerged as promising anticancer drugs. Numerous studies have demonstrated that CDK4/6 inhibitors efficiently block the pRb-E2F pathway and induce cell cycle arrest in pRb-proficient cells. Based on these studies, the inhibitors have been approved by the FDA for treatment of advanced hormonal receptor (HR) positive breast cancers in combination with hormonal therapy. However, some evidence has recently shown unexpected effects of the inhibitors, promoting needs to understand more about the mechanism of inhibitors beyond pRb. Our study demonstrates here how palbociclib impairs the origin firing in the DNA replication process in pRb-deficient cell lines. Strikingly, despite the absence of pRb, cells treated with palbociclib synthesize less DNA without any induced cell cycle arrest. Furthermore, palbociclib treatment disturbs the temporal program of DNA replication and reduces the density of replication forks. Cells treated with palbociclib show a defect in the loading of proteins of the Pre-initiation complex (Pre-IC) on chromatin, indicating a reduced initiation of DNA replication. Our findings highlight hidden effects of palbociclib on the dynamics of DNA replication and on its cytotoxic consequences on cell viability in the absence of pRb. This study provides a potential therapeutic application of palbociclib to target genomic instability towards pRb deficient patients.

中文翻译：

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Palbociclib 以独立于 pRb 的方式干扰复制起点触发

在过去十年中，CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib）已成为有前景的抗癌药物。大量研究表明，CDK4/6 抑制剂可有效阻断 pRb-E2F 通路并诱导 pRb 熟练细胞中的细胞周期停滞。基于这些研究，这些抑制剂已被 FDA 批准用于与激素疗法联合治疗晚期激素受体 (HR) 阳性乳腺癌。然而，一些证据最近显示了抑制剂的意外作用，促使人们需要更多地了解除 pRb 之外的抑制剂的机制。我们的研究在这里展示了 palbociclib 如何损害 pRb 缺陷细胞系中 DNA 复制过程中的起源激发。引人注目的是，尽管没有 pRb，用 palbociclib 处理的细胞合成较少的 DNA，而没有任何诱导的细胞周期停滞。此外，palbociclib 治疗会扰乱 DNA 复制的时间程序并降低复制叉的密度。用 palbociclib 处理的细胞在染色质上的起始前复合物 (Pre-IC) 蛋白负载方面存在缺陷，表明 DNA 复制的起始减少。我们的研究结果强调了 palbociclib 在没有 pRb 的情况下对 DNA 复制动力学及其对细胞活力的细胞毒性后果的隐藏影响。这项研究提供了 palbociclib 的潜在治疗应用，以针对 pRb 缺乏患者的基因组不稳定性。用 palbociclib 处理的细胞在染色质上的起始前复合物 (Pre-IC) 蛋白负载方面存在缺陷，表明 DNA 复制的起始减少。我们的研究结果强调了 palbociclib 在没有 pRb 的情况下对 DNA 复制动力学及其对细胞活力的细胞毒性后果的隐藏影响。这项研究提供了 palbociclib 的潜在治疗应用，以针对 pRb 缺乏患者的基因组不稳定性。用 palbociclib 处理的细胞在染色质上的起始前复合物 (Pre-IC) 蛋白负载方面存在缺陷，表明 DNA 复制的起始减少。我们的研究结果强调了 palbociclib 在没有 pRb 的情况下对 DNA 复制动力学及其对细胞活力的细胞毒性后果的隐藏影响。这项研究提供了 palbociclib 的潜在治疗应用，以针对 pRb 缺乏患者的基因组不稳定性。