The chromatin reader eleven–nineteen leukemia (ENL) has been identified as a critical dependency in acute myeloid leukemia (AML), but its therapeutic potential remains unclear. We describe a potent and orally bioavailable small-molecule inhibitor of ENL, TDI-11055, which displaces ENL from chromatin by blocking its YEATS domain interaction with acylated histones. Cell lines and primary patient samples carrying MLL rearrangements or NPM1 mutations are responsive to TDI-11055. A CRISPR-Cas9–mediated mutagenesis screen uncovers an ENL mutation that confers resistance to TDI-11055, validating the compound's on-target activity. TDI-11055 treatment rapidly decreases chromatin occupancy of ENL-associated complexes and impairs transcription elongation, leading to suppression of key oncogenic gene expression programs and induction of differentiation. In vivo treatment with TDI-11055 blocks disease progression in cell line– and patient-derived xenograft models of MLL-rearranged and NPM1-mutated AML. Our results establish ENL displacement from chromatin as a promising epigenetic therapy for molecularly defined AML subsets and support the clinical translation of this approach. Significance: AML is a poor-prognosis disease for which new therapeutic approaches are desperately needed. We developed an orally bioavailable inhibitor of ENL, demonstrated its potent efficacy in MLL-rearranged and NPM1-mutated AML, and determined its mechanisms of action. These biological and chemical insights will facilitate both basic research and clinical translation. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2483

中文翻译：

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小分子抑制酰基赖氨酸读取器 ENL 作为对抗急性髓系白血病的策略

染色质读取器 11-19 白血病 (ENL) 已被确定为急性髓系白血病 (AML) 的关键依赖性，但其治疗潜力仍不清楚。我们描述了一种有效的口服生物可利用的 ENL 小分子抑制剂 TDI-11055，它通过阻断其 YEATS 结构域与酰化组蛋白的相互作用来取代染色质中的 ENL。携带 MLL 重排或 NPM1 突变的细胞系和原代患者样本对 TDI-11055 有反应。CRISPR-Cas9 介导的诱变筛选发现了一种 ENL 突变，该突变赋予 TDI-11055 抗性，从而验证了该化合物的靶向活性。TDI-11055 治疗可迅速降低 ENL 相关复合物的染色质占用率并损害转录延伸，从而抑制关键致癌基因表达程序并诱导分化。TDI-11055 的体内治疗可阻止 MLL 重排和 NPM1 突变 AML 细胞系和患者来源的异种移植模型的疾病进展。我们的结果表明，染色质的 ENL 置换是一种有前途的表观遗传学疗法，用于分子定义的 AML 亚群，并支持该方法的临床转化。意义：AML是一种预后不良的疾病，迫切需要新的治疗方法。我们开发了一种口服生物可利用的 ENL 抑制剂，证明了其在 MLL 重排和 NPM1 突变的 AML 中的有效功效，并确定了其作用机制。这些生物学和化学见解将促进基础研究和临床转化。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 我们的结果表明，染色质的 ENL 置换是一种有前途的表观遗传学疗法，用于分子定义的 AML 亚群，并支持该方法的临床转化。意义：AML是一种预后不良的疾病，迫切需要新的治疗方法。我们开发了一种口服生物可利用的 ENL 抑制剂，证明了其在 MLL 重排和 NPM1 突变的 AML 中的有效功效，并确定了其作用机制。这些生物学和化学见解将促进基础研究和临床转化。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 我们的结果表明，染色质的 ENL 置换是一种有前途的表观遗传学疗法，用于分子定义的 AML 亚群，并支持该方法的临床转化。意义：AML是一种预后不良的疾病，迫切需要新的治疗方法。我们开发了一种口服生物可利用的 ENL 抑制剂，证明了其在 MLL 重排和 NPM1 突变的 AML 中的有效功效，并确定了其作用机制。这些生物学和化学见解将促进基础研究和临床转化。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 AML 是一种预后不良的疾病，迫切需要新的治疗方法。我们开发了一种口服生物可利用的 ENL 抑制剂，证明了其在 MLL 重排和 NPM1 突变的 AML 中的有效功效，并确定了其作用机制。这些生物学和化学见解将促进基础研究和临床转化。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483 AML 是一种预后不良的疾病，迫切需要新的治疗方法。我们开发了一种口服生物可利用的 ENL 抑制剂，证明了其在 MLL 重排和 NPM1 突变的 AML 中的有效功效，并确定了其作用机制。这些生物学和化学见解将促进基础研究和临床转化。这篇文章在本期特稿中重点介绍，第 17 页。2483